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Real Decreto 109/1995, de 27 de enero, sobre medicamentos veterinarios. | |
Todos los procedimientos analíticos estarán en consonancia con los avances científicos más recientes y se tratará de procedimientos validados; se proporcionarán los resultados de los estudios de validación.
Todos los procedimientos analíticos deberán describirse de forma detallada, con objeto de que puedan reproducirse en las pruebas de control que se efectúen a solicitud de las autoridades competentes; deberá asimismo describirse con el necesario detalle todo aparato o equipo especial que pueda utilizarse, acompañando la descripción, cuando sea posible, de esquemas. La fórmula de los reactivos deberá completarse, en su caso, con el método de preparación. En el caso de procedimientos analíticos incluidos en la Farmacopea Europea o en la Farmacopea Española, esta descripción podrá sustituirse por una referencia precisa a la farmacopea en cuestión:
A. Composición cualitativa y cuantitativa.
Los datos y documentos que se adjunten a la solicitud de autorización de puesta en el mercado, según lo dispuesto en el apartado 3 del artículo 15, se presentarán con arreglo a las siguientes disposiciones.
Composición cualitativa.
Se entenderá por composición cualitativa del medicamento veterinario inmunológico la designación o descripción de todos sus componentes:
El principio o principios activos.
Los componentes de los adyuvantes.
El componente o componentes del excipiente, cualquiera que sea su naturaleza o la cantidad utilizada. Incluyendo los conservantes, estabilizantes, emulgentes, colorantes, correctores del sabor, agentes aromáticos, marcadores, etc.
Los componentes de la forma farmacéutica administrada a los animales.
Esta información deberá complementarse con cualquier dato útil sobre el envase y, en su caso, el tipo de cierre, y deberán describirse también detalladamente los dispositivos que se vayan a emplear para utilizar o administrar el medicamento veterinario inmunológico y que se suministren junto con él.
Sin perjuicio de lo dispuesto en el apartado 3 del artículo 15, se entenderá por terminología usual para la designación de los componentes de los medicamentos veterinarios inmunológicos:
Cuando se trate de productos que figuren en la Farmacopea Europea, Española o, en su defecto, en la Farmacopea nacional de uno de los Estados miembros, la denominación principal de la monografía correspondiente, que será obligatoria para todas estas sustancias, con referencia a la farmacopea de que se trate.
Para los restantes productos, la denominación común internacional recomendada por la Organización Mundial de la Salud, que podrá ir acompañada de otra denominación común o, en su defecto, de la denominación científica exacta; los productos que carezcan de denominación común internacional o de denominación científica exacta se designarán mediante referencia a su origen y modo de obtención, completándose estos datos con cualquier otra observación de utilidad, si ello fuere necesario.
Para las materias colorantes, la designación por el indicativo E que les atribuye la normativa comunitaria relativa a las materias que pueden añadirse a los medicamentos para su coloración, que figuran en el anexo II.
Composición cuantitativa.
Para proporcionar la composición cuantitativa de los principios activos de un medicamento veterinario inmunológico, será preciso especificar siempre se sea posible el número de microorganismos, el contenido proteínico específico, la masa, el número de UI o unidades de actividad biológica, bien por dosis o por unidad de volumen, y, respecto al adyuvante y los componentes del excipiente, la masa o el volumen de cada uno de ellos, teniendo en cuenta debidamente lo especificado en la sección B a continuación.
Se utilizarán las unidades internacionales de actividad biológica que se hayan definido.
Las unidades de actividad biológica de las que no existan datos publicados se expresarán de forma que se proporcione información inequívoca sobre la actividad de los ingredientes, por ejemplo exponiendo el efecto inmunológico en que se basa el método de determinación de la dosis.
Desarrollo farmacéutico.
Se explicará la elección de la composición, los componentes y el recipiente, y se justificará con datos científicos relativos al desarrollo galénico. La eventual sobredosificación deberá indicarse y justificarse. Deberá demostrarse la eficacia del sistema de conservación.
B. Descripción del método de preparación del producto terminado.
La descripción del método de preparación que, conforme a lo establecido en el apartado 4 del artículo 15, deberá acompañar a la solicitud de autorización de puesta en el mercado, se redactará de forma que proporcione una descripción adecuada de la naturaleza de las operaciones efectuadas.
Con este fin, dicha descripción deberá incluir como mínimo:
Las diversas fases de la fabricación (incluyendo los procesos de purificación), de forma que pueda evaluarse la reproducibilidad del proceso de fabricación y de los riesgos de efectos negativos sobre los productos terminados, como la contaminación microbiológica.
En caso de fabricación continua, información completa sobre las medidas adoptadas para garantizar la homogeneidad y la constancia de cada lote de producto terminado.
Las sustancias que no puedan recuperarse a lo largo de la fabricación.
Datos sobre la mezcla, con la composición cuantitativa de todas las sustancias utilizadas.
La indicación de la fase de fabricación en la que se toman muestras para realizar controles durante el proceso.
C. Producción y control de los materiales de partida.
A los efectos de la presente sección, se entenderá por materiales de partida todos los componentes utilizados en la producción del medicamento veterinario inmunológico. Los cultivos y medios utilizados para la producción del principio activo, son considerados como un único material de partida.
En el caso de: un principio activo que no esté descrito en la Farmacopea Europea ni en la Farmacopea Española, o de un principio activo descrito en la Farmacopea Europea o en la Farmacopea Española, si se prepara siguiendo un método que pueda dejar impurezas no mencionadas en la monografía de la farmacopea y cuya calidad no pueda ser controlada convenientemente por esta monografía.
Que haya sido fabricado por una persona distinta del solicitante, éste último podrá disponer que el fabricante de dicho principio activo proporcione directamente a las autoridades competentes la descripción detallada del método de fabricación, del control de calidad durante la fabricación y de la validación del proceso. En este caso, sin embargo, el fabricante deberá proporcionar al solicitante todos los datos que puedan resultar necesarios para que este último pueda asumir la responsabilidad del medicamento. El fabricante deberá comprometerse por escrito ante el solicitante a garantizar la constancia de los lotes y a no modificar el proceso de fabricación o las especificaciones sin haberle informado. Se deberán presentar en tales casos, los datos y documentos necesarios en apoyo de solicitud de modificación de este tipo.
En los datos y documentos que se adjunten a la solicitud de autorización de puesta en el mercado con arreglo a los apartados 9 y 10 del artículo 15, deberán figurar los resultados de las pruebas relativas al control de calidad de todos los componentes utilizados. Estos datos y documentos se presentarán con arreglo a las prescripciones siguientes.
Materiales de partida inscritos en las farmacopeas.
Las monografías de la Farmacopea Europea serán aplicables a todos los productos que figuren en ella.
Para los restantes productos, se exigirá la observancia de la Farmacopea Española, en relación con los productos que se fabriquen en España.
A efectos del cumplimiento de lo dispuesto en el apartado 9 del artículo 15, será suficiente la conformidad de los componentes respecto a las prescripciones de la Farmacopea Europea o de las Farmacopea Española. En estos casos, la descripción de los métodos de análisis podrá sustituirse por una referencia detallada a la farmacopea de que se trate.
Cuando una sustancia no esté descrita en la Farmacopea Europea ni en la Farmacopea Española, podrá permitirse hacer referencia a farmacopeas de terceros países; en tal caso, deberá presentarse la monografía, acompañada, en caso necesario, por una traducción de la que será responsable el solicitante.
En todos los casos, los colorantes deberán reunir los requisitos referentes a las materias que pueden añadirse a los medicamentos para su coloración, que figuran en la Orden de 13 de octubre de 1988, por la que se aprueban las normas de pureza para los colorantes autorizados para su uso en la elaboración de diversos productos alimenticios.
Las pruebas sistemáticas que se realicen en cada lote de materiales de partida, deberán llevarse a cabo tal y como estén descritas en la solicitud de autorización de puesta en el mercado. Si se utilizan pruebas distintas de las mencionadas en la farmacopea, deberá probarse que las materias primas responden a las exigencias de calidad de dicha farmacopea.
En aquellos casos en que la especificación u otras disposiciones incluidas en una monografía de la Farmacopea Europea o de la Farmacopea Española no sea suficiente para garantizar la calidad del producto, se podrán exigir especificaciones más apropiadas al responsable de la puesta en el mercado del producto.
Las autoridades sanitarias del Estado informarán de ello a las autoridades responsables de la farmacopea de que se trate. El responsable de la puesta en el mercado del producto comunicará a las autoridades responsables de dicha farmacopea, los pormenores de la pretendida insuficiencia y las especificaciones adicionales que se hayan aportado.
Cuando un material de partida no esté descrito ni en la Farmacopea Europea ni en la Farmacopea Española, es admisible que se siga la monografía de la farmacopea de un tercer país; en estos casos el solicitante presentará un ejemplar de la monografía acompañada, cuando sea necesario, de la validación de los procedimientos analíticos contenidos en la monografía y, en su caso, de una traducción. En el caso de principios activos deberá demostrarse la suficiencia de la monografía para controlar adecuadamente la calidad de dichos principios.
Materiales de partida no inscritos en una farmacopea.
Materiales de partida de origen biológico.
La descripción se presentará en forma de monografía.
Siempre que sea posible, la producción de vacunas se basará en un sistema de lote de inóculo y en bancos de células reconocidos. En caso de producción de medicamentos veterinarios inmunológicos consistentes en sueros, se indicará el origen, el estado sanitario general y la situación inmunológica de los animales productores; se utilizarán fuentes definidas de material de origen.
Deberán describirse y documentarse el origen y la historia de los materiales de partida. En caso de materiales de partida procedentes de ingeniería genética, esta información incluirá aspectos como la descripción de las células o cepas de partida, la construcción del vector de expresión (denominación, origen, función del replicón, estimulador del promotor y otros elementos reguladores), control de la secuencia de ADN o ARN insertada efectivamente, secuencias de oligonucieótidos del vector plasmídico en las células, plásmido utilizado para la cotransfección, genes añadidos o suprimidos, propiedades biológicas de la construcción final y los genes expresados, número de copias y estabilidad genética.
Se comprobará la identidad y la posible presencia de agentes adventicios en todos los materiales de inóculo, incluyendo los bancos celulares y el suero de partida para la producción de antisueros.
Se dará información sobre todas las sustancias de origen biológico utilizadas en cualquier fase del proceso de fabricación. Esta información incluirá:
Datos sobre el origen de los materiales.
Datos sobre cualquier transformación, purificación o inactivación realizada, así como sobre la validación de estos procesos y los controles durante los mismos.
Datos sobre pruebas de detección de la contaminación realizadas con cada lote de las sustancias.
Si se detecta o sospecha la presencia de agentes adventicios, el material correspondiente se eliminará o se utilizará en casos muy excepcionales sólo si el posterior tratamiento del producto garantiza la eliminación o inactivación de dichos agentes; esta eliminación o inactivación deberá quedar demostrada.
Si se utilizan bancos celulares, habrá que demostrar que las características de las células se mantienen sin cambios hasta el pase utilizado directamente en la producción.
En el caso de vacunas atenuadas vivas, deberá demostrarse la estabilidad de las características de atenuación del inóculo.
En caso necesario, deberán proporcionarse muestras del material biológico de partida o de los reactivos utilizados en los métodos de ensayo, a fin de disponer la realización de las necesarias pruebas de comprobación.
Materiales de partida de origen no biológico.
La descripción se presentará en forma de monografía con los siguientes encabezamientos:
El nombre del material de partida que cumpla los requisitos del apartado 2 de la sección A irá acompañado por sus sinónimos comerciales o científicos.
La descripción del material de partida, establecida de forma similar a la utilizada en las descripciones de la Farmacopea Europea.
La función del material de partida.
Métodos de identificación.
La pureza se describirá en relación con la cantidad total de impurezas previsibles, especialmente las que puedan tener un efecto nocivo y, cuando sea necesario, las que puedan afectar negativamente a la estabilidad del medicamento o distorsionar los resultados analíticos, teniendo en cuenta la combinación de sustancias a que se refiere la aplicación. Se indicará una breve descripción de las pruebas realizadas para establecer la pureza de cada lote del material de partida.
Cualquier precaución que pueda ser necesaria durante el almacenamiento del material de partida y, en su caso, su período de validez.
C bis. Medidas específicas relativas a la prevención de las encefalopatías espongiformes animales.
El solicitante debe demostrar que el medicamento ha sido fabricado de acuerdo con la nota explicativa sobre como minimizar los riesgos de transmisión de los agentes de encefalopatía espongiforme animal a través de los medicamentos veterinarios, y sus actualizaciones, publicada por la Comisión Europea en el volumen 7 de su publicación Normas sobre medicamentos de la Unión Europea.
D. Pruebas de control efectuadas durante la producción.
Los datos y documentos que se adjunten a una solicitud de autorización de puesta en el mercado con arreglo a los puntos 9 y 10 del artículo 15, incluirán en particular, datos relativos a las pruebas de control que se realicen con los productos intermedios, a fin de comprobar la constancia del proceso de producción y del producto final.
En caso de vacunas inactivadas o destoxificadas, la inactivación o destoxificación se comprobarán durante cada tanda de producción inmediatamente después de realizar el proceso de inactivación o destoxificación.
E. Pruebas de control del producto terminado.
Los datos y documentos que se adjunten a la solicitud de autorización de puesta en el mercado, en cumplimiento de lo dispuesto en los puntos 9 y 10 del artículo 15, deberán incluir aquellos que se refieran a los controles efectuados con el producto terminado. Cuando haya monografías adecuadas, si se utilizan métodos de prueba y límites distintos de los mencionados en las monografías de la Farmacopea Europea o, en su defecto, de la Farmacopea Española, deberá demostrarse que el producto terminado, si se sometiera a prueba con arreglo a estas monografías, cumpliría los requisitos de calidad establecidos en dicha farmacopea para la forma farmacéutica correspondiente. La solicitud de autorización de puesta en el mercado presentará una relación de estas pruebas que se realizarán con muestras representativas de cada lote del producto terminado. Se indicará la frecuencia de las pruebas que no se realicen con cada lote. Se indicarán también límites para la aprobación.
Características generales del producto terminado.
Entre las pruebas de un producto terminado se incluirán siempre determinados controles de las características generales del mismo, incluso aunque dichas pruebas se hayan realizado durante el proceso de fabricación.
Estas pruebas de control se referirán, siempre que sea procedente, a la determinación de las masas medias y las desviaciones máximas, las pruebas mecánicas, físicas, químicas o microbiológicas, las características físicas como la densidad, el pH el índice de refracción, etc. En cada caso concreto el solicitante deberá establecer las especificaciones y límites de confianza adecuados para cada una de estas características.
Identificación y determinación del principio o principios activos.
En todas las pruebas, la descripción de las técnicas de análisis del producto terminado se establecerá con el suficiente detalle para permitir su fácil reproducción.
La determinación de la actividad biológica del principio o principios activos se realizará bien con una muestra representativa del lote de fabricación o bien con un número determinado de dosis analizadas aisladamente.
En caso necesario, también se realizará una prueba específica de identificación.
En ciertos casos excepcionales en que la determinación de los principios activos, por ser muy numerosos o estar presentes sólo en pequeñísimas proporciones, requiera investigaciones muy complejas y difíciles de realizar en cada lote de fabricación, podrá omitirse la determinación de uno o más principios activos en el producto terminado, con la condición expresa de que estas determinaciones se efectúen en fases intermedias del proceso de producción que estén lo más cerca posible del final de dicho proceso. Esta excepción no podrá extenderse a la caracterización de dichas sustancias. Esta técnica simplificada deberá completarse con un método de evaluación cuantitativa que permita comprobar que el medicamento veterinario inmunológico corresponde a su fórmula, después de su comercialización.
Identificación y determinación de los adyuvantes.
En la medida en que se disponga de métodos de ensayo, deberá verificarse en el producto terminado la cantidad y la naturaleza del adyuvante y sus componentes.
Identificación y determinación de los componentes de excipiente.
En la medida de lo necesario el excipiente o excipientes serán objeto de, como mínimo, pruebas de identificación.
La técnica propuesta para la identificación de los colorantes deberá permitir la verificación de que dichos colorantes figuran en el anexo II.
Los agentes conservantes serán sometidos obligatoriamente a una prueba de límite superior y de límite inferior; cualquier otro componente del excipiente que pueda producir una reacción adversa se someterá obligatoriamente a una prueba de límite superior.
Pruebas de inocuidad.
Aparte de los resultados presentados con arreglo a la parte 5 del presente anexo, deberán indicarse datos sobre las pruebas de inocuidad. Estas pruebas consistirán preferentemente en estudios de sobredosificación realizadas en, al menos, una de las especies de destino más sensibles y siguiendo, al menos, la vía de administración recomendada que plantee el mayor riesgo.
Pruebas de esterilidad y pureza.
Deberán realizarse pruebas adecuadas para demostrar la ausencia de contaminación por agentes adventicios u otras sustancias, según la naturaleza del medicamento veterinario inmunológico el método y las condiciones de preparación.
Inactivación.
Cuando corresponda, se realizará una prueba con el producto en el recipiente final para verificar la inactivación.
Humedad residual.
Cada lote de producto liofilizado se someterá a una prueba de determinación de la humedad residual.
Constancia entre lotes.
Con el fin de garantizar que la eficacia del producto es reproducible entre lotes y demostrar la conformidad con las especificaciones, se realizarán pruebas de actividad basadas en métodos in vitro o in vivo, incluyendo materiales de referencia adecuados siempre que sea posible, con cada masa final a granel o cada lote de producto terminado, con límites de confianza adecuados, en circunstancias excepcionales, la comprobación de la actividad podrá realizarse en una fase intermedia del proceso de producción, lo más cerca posible del final de dicho proceso.
F. Pruebas de estabilidad.
Los datos y documentos que se adjunten a la solicitud de autorización de puesta en el mercado de acuerdo con los apartados 6 y 9 del artículo 15, se presentarán con arreglo a las indicaciones siguientes.
Deberán describirse las pruebas realizadas que hayan permitido determinar el período de validez propuesto por el solicitante. Estas pruebas serán siempre estudios de tiempo real, se realizarán con un número suficiente de lotes producidos con arreglo al proceso de producción descrito y con productos almacenados en el envase o envases finales e incluirán pruebas de estabilidad biológica y fisicoquímica.
Las conclusiones incluirán los resultados de los análisis y justificarán el período de validez propuesto en todas las condiciones propuestas de almacenamiento.
Cuando se trate de premezclas para piensos medicamentosos, también se incluirá la información necesaria sobre el período de validez del producto en las diferentes fases de mezcla, cuando se mezcle con arreglo a las instrucciones de uso recomendadas.
Si un producto terminado tiene que reconstituirse previamente a su administración, deberán indicarse los pormenores relativos a los períodos de validez propuestos para el producto reconstituido según las instrucciones de uso. Deberán presentarse datos que justifiquen el período de validez propuesto para el producto reconstituido.
A. Introducción.
1. Las pruebas de inocuidad mostrarán los riesgos potenciales que pueden derivarse del medicamento veterinario inmunológico en las condiciones propuestas de utilización en los animales: dichos riesgos deberán evaluarse en relación con los posibles efectos beneficiosos del producto.
Cuando los medicamentos veterinarios inmunológicos consistan en organismos vivos, especialmente los que puedan ser diseminados por los animales vacunados, deberá evaluarse el riesgo potencial que supongan para los animales de la misma o de cualquier otra especie que pueda exponerse.
2. Los datos y documentos que acompañen a la solicitud de autorización de puesta en el mercado con arreglo al apartado 10 del artículo 15, se presentarán de acuerdo con los requisitos de la siguiente sección B.
3. Las pruebas de laboratorio se realizarán de acuerdo con los principios de buenas prácticas de laboratorio.
B) Requisitos generales.
1. Las pruebas de inocuidad se realizarán en la especie de destino.
2. La dosis utilizada consistirá en la cantidad de producto cuyo uso se recomiende y que contenga la máxima actividad o título considerado en la solicitud.
3. Las muestras utilizadas para las pruebas de inocuidad se tomarán de un lote o lotes producidos con arreglo al proceso de fabricación descrito en la solicitud de autorización de puesta en el mercado.
C) Pruebas de laboratorio.
1. Inocuidad de la administración de una sola dosis.
El medicamento veterinario inmunológico se administrará a la dosis recomendada y por todas las vías de administración recomendadas a animales de cada especie y categoría en las que se prevea utilizarlo, incluyendo animales de la edad mínima de administración. Los animales se observarán y examinarán para detectar signos de reacciones sistémicas y locales. Cuando corresponda, estos estudios incluirán exámenes detallados microscópicos y macroscópicos del lugar de la inyección realizados tras la muerte del animal. Se registrarán otros criterios objetivos, como la temperatura rectal y mediciones de la producción.
Los animales se observarán y examinarán hasta que ya no se puedan esperar más reacciones, pero en todos los casos el período de observación y examen durará al menos catorce días a partir de la administración.
2. Inocuidad de una sola administración de una sobredosis.
Se administrará por cada vía recomendada de administración a los animales de las categorías más sensibles de la especie de destino una sobredosis del medicamento veterinario inmunológico. Los animales se observarán y examinarán para detectar signos de reacciones sistémicas y locales. Se registrarán otros criterios objetivos, como la temperatura rectal y mediciones de la producción.
Los animales se observarán y examinarán durante un período de catorce días a partir de la administración.
3. Inocuidad de la administración repetida de una sola dosis.
Podrá ser necesario administrar repetidamente una sola dosis para poner de manifiesto los posibles efectos adversos inducidos por dicha administración.
Estas pruebas se realizarán con las categorías más sensibles de la especie de destino, utilizando la vía de administración recomendada.
Los animales se observarán y examinarán durante un período mínimo de catorce días a partir de la última administración para detectar los posibles signos de reacciones sistémicas y locales. Se registrarán otros criterios objetivos, como la temperatura rectal y mediciones de la producción.
4. Examen de la función reproductora.
Se tendrá en cuenta un examen de la función reproductora cuando haya datos que sugieran que el material de partida del que deriva el producto pueda ser un factor de riesgo potencial. La función reproductora de machos y hembras, preñadas y no preñadas, se investigará con la dosis recomendada y utilizando cada una de las vías de administración recomendadas. También se investigarán los posibles efectos nocivos en la progenie, así como los efectos teratogénicos y abortivos.
Estos estudios podrán formar parte de los estudios de inocuidad descritos en el apartado 1 anterior.
5. Examen de las funciones inmunológicas.
Cuando el medicamento veterinario inmunológico pueda afectar negativamente a la respuesta inmune del animal vacunado o de su progenie, deberán realizarse pruebas adecuadas de las funciones inmunológicas.
6. Requisitos especiales para las vacunas vivas.
Transmisión de la cepa de la vacuna.
Se investigará la transmisión de la cepa de la vacuna desde los animales de destino vacunados a los no vacunados, utilizando la vía de administración recomendada que pueda dar lugar a la transmisión con mayor probabilidad. Además podrá ser necesario investigar la transmisión a especies distintas a las de destino, que puedan ser muy sensibles a la cepa de la vacuna viva.
Distribución en el animal vacunado.
Se investigará la presencia del microorganismo en las heces, orina, leche, huevos y secreciones orales, nasales y de otro tipo. Además, podrá ser necesario realizar estudios sobre la distribución de la cepa de la vacuna en el cuerpo, prestando especial atención a los lugares favoritos de replicación del microorganismo. En caso de vacunas vivas de enfermedades zoonósicas bien conocidas destinadas a animales productores de alimentos, será obligatorio realizar estos estudios.
Reversión a la virulencia de vacunas atenuadas.
La reversión a la virulencia se investigará con material procedente del pase que esté menos atenuado entre el inóculo original y el producto final. La vacunación inicial se realizará siguiendo la vía de administración recomendada que pueda producir con mayor probabilidad la reversión a la virulencia. Se llevarán a cabo al menos cinco pases seriados por animales de la especie de destino. Si esto no es posible técnicamente porque el microorganismo no se replique adecuadamente, se llevarán a cabo tantos pases como sea posible en la especie de destino. En caso necesario, podrá llevarse a cabo la propagación in vitro del microorganismo entre pases in vivo. Los pases se realizarán por la vía de administración que pueda producir con mayor probabilidad la reversión a la virulencia.
Propiedades biológicas de la cepa de la vacuna.
Puede ser necesario hacer otras pruebas para determinar con la mayor precisión posible las propiedades biológicas intrínsecas de la cepa de la vacuna (por ejemplo, neurotropismo).
Recombinación o redistribución genómica de las cepas.
Se discutirá la probabilidad de recombinación o redistribución genómica con cepas silvestres o de otro tipo.
7. Estudio de los residuos.
En el caso de medicamentos veterinarios inmunológicos, normalmente no será necesario realizar un estudio de residuos. Sin embargo, cuando se utilicen adyuvantes o conservantes en la fabricación de medicamentos veterinarios inmunológicos, habrá que considerar la posibilidad de que quede algún residuo en los alimentos. En caso necesario, habrá que investigar los efectos de tales residuos.
Asimismo, en caso de vacunas vivas de enfermedades zoonósicas, podrá ser necesario determinar los residuos en el lugar de la inyección, además de los estudios descritos en el apartado 2) anterior.
Se presentará una propuesta de período de supresión y se discutirá su validez en relación con los estudios de residuos que se hayan realizado.
8. Interacciones.
Se indicará cualquier interacción conocida con otros productos.
Estudios de campo.
Salvo casos debidamente justificados, los resultados procedentes de estudios de laboratorio deberán cumplimentarse con datos que los apoyen procedentes de estudios de campo.
Ecotoxicidad.
El objetivo del estudio de la ecotoxicidad de un medicamento veterinario inmunológico consiste en evaluar los efectos nocivos que pueda ocasionar al medio ambiente el uso del producto, así como señalar las medidas de precaución que puedan ser necesarias para reducir tales riesgos.
Será obligatorio realizar una evaluación de la ecotoxicidad en el caso de cualquier solicitud de autorización de puesta en el mercado de un medicamento veterinario inmunológico, salvo cuando se trate de solicitudes presentadas con arreglo al apartado 10 del artículo 15.
Esta evaluación deberá realizarse normalmente en dos fases.
La primera fase de la evaluación se realizará en todos los casos; el investigador evaluará la posible amplitud de la exposición del medio ambiente al producto o a sus principios activos o metabolitos importantes, teniendo en cuenta:
La especie de destino y el tipo de uso recomendado (por ejemplo, medicación colectiva o medicación a animales concretos).
El método de administración, especialmente la medida en que sea probable que el producto pase directamente al medio ambiente.
La posible excreción del producto o de sus principios activos o metabolitos importantes al medio ambiente por los animales tratados; persistencia en dichas excretas.
La eliminación de productos residuales o no utilizados.
Cuando las conclusiones de la primera fase indiquen la posible exposición del medio ambiente al producto, el solicitante pasará a la segunda fase y evaluará la posible ecotoxicidad del producto. Con este objetivo, se tendrá en cuenta la amplitud y duración de la exposición del medio ambiente al producto y la información sobre las propiedades fisicoquímicas, farmacológicas o toxicológicas del compuesto que se haya obtenido durante la realización de las demás pruebas exigidas en virtud del presente Real Decreto. Cuando sea necesario, se realizarán estudios complementarios sobre el impacto del producto (suelo, agua, aire, sistemas acuáticos, organismo distintos al de destino).
Estos estudios complementarios se realizarán de acuerdo con los tests de protocolos, establecidos en la normativa comunitaria sobre sustancias peligrosas recogida en España, en el Reglamento sobre declaración de sustancias y clasificación, envasado y etiquetado de sustancias peligrosas, aprobado por Real Decreto 2216/1985, de 23 de octubre, y sucesivas modificaciones o, donde un punto concreto no esté adecuadamente cubierto por estos protocolos, de acuerdo con otros reconocidos internacionalmente relativos a los medicamentos veterinarios inmunológicos, los principios activos o los metabolitos excretados, según corresponda. El número y el tipo de las pruebas y los criterios para evaluarlas dependerán del estado de la ciencia en el momento en que se presente la solicitud.
A. Introducción.
1. El objetivo de las pruebas descritas en esta Parte consiste en demostrar o confirmar la eficacia del medicamento veterinario inmunológico. Todas las declaraciones realizadas por el solicitante en relación con las propiedades, efectos y utilización del producto deberán estar plenamente justificadas por los resultados de pruebas específicas incluidos en la solicitud de autorización de puesta en el mercado.
2. Los datos y documentos que se adjunten a la solicitud de autorización de puesta en el mercado con arreglo a lo dispuesto en el apartado 10 del artículo 15, deberán ajustarse a las siguientes disposiciones.
3. Todos los ensayos clínicos veterinarios se realizarán con arreglo a un protocolo de prueba pormenorizado que deberá consignarse por escrito antes de iniciar el ensayo. Durante la elaboración de todo protocolo de prueba y a lo largo de la realización de ésta, se tendrá en cuenta en todo momento, el bienestar de los animales de experimentación, aspecto que será objeto de supervisión veterinaria.
Se exigirán sistemáticamente, procedimientos escritos preestablecidos referentes a la organización, realización, recopilación de datos, documentación y comprobación de los ensayos clínicos.
4. Antes de empezar cualquier ensayo, será necesario obtener y acreditar documentalmente el consentimiento con conocimiento de causa del propietario de los animales que se vayan a utilizar en el ensayo. En particular, se informará por escrito al propietario de los animales acerca de las consecuencias de la participación en el ensayo por lo que se refiere al destino posterior de los animales tratados o a la obtención de productos alimenticios a partir de los mismos. En la documentación del ensayo se incluirá una copia de dicha notificación, fechada y refrendada por el propietario del animal.
5. En la prueba, las disposiciones del apartado 7 del artículo 74, sobre etiquetado, se tendrán en cuenta.
B. Requisitos generales.
1. La selección de las cepas de la vacuna deberá basarse en datos epizoóticos.
2. Las pruebas de eficacia realizadas en el laboratorio deberán ser pruebas controladas, con animales testigo no tratados.
En general, estas pruebas deberán ir acompañadas por pruebas realizadas en condiciones de campo, con animales testigo no tratados.
Todas las pruebas deberán describirse con el suficiente detalle para que puedan reproducirse en pruebas de control, realizadas a instancias de las autoridades sanitarias. El investigador deberá demostrar la validez de todas las técnicas utilizadas. Todos los resultados se presentarán con la mayor precisión posible.
Se indicarán todos los resultados obtenidos, tanto si son favorables como si no.
3. La eficacia de un medicamento veterinario inmunológico deberá demostrarse en relación con cada categoría de cada especie de destino cuya vacunación se recomiende, utilizando cada una de las vías de administración recomendadas y siguiendo la posología propuesta. Deberá evaluarse adecuadamente la influencia que tengan sobre la eficacia de una vacuna los anticuerpos adquiridos pasivamente y los procedentes de la madre. Cualquier declaración relativa a la aparición y duración de la protección deberá basarse en datos procedentes de estas pruebas.
4. Deberá demostrarse la eficacia de cada uno de los componentes de los medicamentos veterinarios inmunológicos que sean multivalentes o asociados. Si se recomienda que el producto se administre en asociación con otro medicamento veterinario al mismo tiempo que éste, será necesario demostrar su compatibilidad.
5. Siempre que un producto forme parte de un esquema de vacunación recomendado por el solicitante, deberá demostrarse el efecto inductor o de recuerdo o la aportación del producto a la eficacia del conjunto del esquema.
6. Las dosis que deberá utilizarse será aquella cantidad de producto cuya utilización se recomiende y que contenga la actividad o concentración mínima para la que se presente la solicitud.
7. Las muestras utilizadas en las pruebas de la eficacia se tomarán de un lote o lotes producidos con arreglo al proceso de fabricación descrito en la solicitud de autorización de puesta en el mercado.
8. Si se trata de medicamentos veterinarios inmunológicos de diagnóstico aplicados a los animales, el solicitante deberá indicar cómo hay que interpretar las reacciones causadas por el producto.
C. Pruebas de laboratorio.
1. En principio, la demostración de la eficacia deberá realizarse en condiciones de laboratorio perfectamente controladas mediante una prueba de provocación tras la administración del medicamento veterinario inmunológico al animal de destino en las condiciones de uso recomendadas. En la medida de lo posible, las condiciones en que se realizará la prueba de provocación deben ser similares a las condiciones naturales de la infección, por ejemplo respecto a la cantidad de microorganismos de provocación y la vía de administración.
2. A ser posible, deberá especificarse y documentarse el mecanismo inmunológico (humoral/mediado por células, inmunoglobulinas generales/locales) que se desencadene tras la administración del medicamento veterinario inmunológico a los animales de destino siguiendo la vía de administración recomendada.
D. Pruebas de campo.
1. Salvo casos justificados, los resultados de las pruebas de laboratorio deberán complementarse con datos procedentes de pruebas de campo.
2. Si las pruebas de laboratorio no pueden demostrar la eficacia, podrá aceptarse la realización exclusiva de pruebas de campo.
A. Introducción.
Como en cualquier trabajo científico, el expediente de los estudios de inocuidad y eficacia incluirá una introducción en la que se definirá el objeto y se indicarán las pruebas que se hayan realizado de acuerdo con las Partes 5 y 6, así como un resumen con referencias bibliográficas. Deberá indicarse y discutirse la omisión de cualquier prueba o ensayo recogido en las partes 5 y 6.
B. Estudios de laboratorio.
Deberán presentarse los siguientes datos y documentos de cada estudio:
Resumen.
Denominación del organismo que ha realizado los estudios.
Protocolo experimental detallado con una descripción de los métodos, equipo y materiales utilizados, datos como la especie, raza o estirpe de los animales, categorías de los animales, su procedencia, identificación y número, condiciones de alojamiento y alimentación (especificando aspectos como si estaban exentos de patógenos específicos o de anticuerpos específicos, o la naturaleza y cantidad de los eventuales aditivos presentes en la alimentación), dosis, vía, plan y fechas de administración, descripción de los métodos estadísticos utilizados.
En el caso de los animales testigo, si han recibido un placebo o si no han recibido ningún tratamiento.
Todas las observaciones generales e individuales y los resultados obtenidos (con medias y desviaciones típicas), tanto si son favorables como desfavorables. Los datos deben describirse con el suficiente detalle como para permitir la evaluación crítica de los resultados, independientemente de la interpretación que haya realizado el autor. Los datos primarios se presentarán en forma de cuadros. A guisa de explicación e ilustración, los resultados podrán ir acompañados por reproducciones de registros, microfotografías, etc.
La naturaleza, frecuencia y duración de los efectos secundarios observados.
El número de animales retirados de los estudios antes de la terminación de éstos; causas de dicha retirada.
Análisis estadístico de los resultados, cuando lo exija el programa de la prueba, y diferencias entre los datos.
Aparición y curso de cualquier enfermedad intercurrente.
Todos los detalles relativos a los medicamentos (distintos del producto de ensayo), cuya administración haya sido necesaria durante el estudio.
Discusión objetiva de los resultados obtenidos, de la que se deduzcan conclusiones sobre la inocuidad y eficacia del producto.
C. Estudios de campo.
Los datos relativos a los estudios de campo deberán ser lo suficientemente detallados como para permitir la formulación de un juicio objetivo. Incluirán los siguientes aspectos:
Resumen.
Nombre, dirección función y calificación del investigador encargado.
Lugar y fecha de administración, nombre y dirección del propietario del animal o animales.
Datos del protocolo, con una descripción de los métodos, equipos y materiales utilizados; con aspectos como la vía de administración, el programa de administración, la dosis, las categorías de animales, la duración de la observación, la respuesta serológica y otras investigaciones realizadas con los animales tras la administración.
En caso de animales testigo, si éstos han recibido un placebo o no han recibido ningún tratamiento.
Identificación de los animales tratados y testigo (colectiva o individual, según convenga), como especie, raza o estirpe, edad, peso, sexo, estado fisiológico.
Breve descripción del método de cría y alimentación, especificando la naturaleza y cantidad de los eventuales aditivos incluidos en la alimentación.
Todos los datos relativos a las observaciones, producción de los animales y resultados (con medias y desviación típica); se indicarán los datos individuales cuando se hayan realizado pruebas y medidas con distintos individuos.
Todas las observaciones y resultados de los estudios, tanto si han sido favorables como desfavorables, con una declaración completa de las observaciones y resultados de las pruebas objetivas de actividad requeridas para evaluar el producto; habrá que especificar las técnicas utilizadas y explicar la significación de cualquier variación en los resultados.
Efecto en la producción de los animales (por ejemplo, puesta de huevos, producción de leche, función reproductora).
Número de animales retirados de los estudios antes de la terminación de éstos y causa de dicha retirada.
Naturaleza, frecuencia y duración de los efectos secundarios observados.
Aparición y curso de cualquier enfermedad intercurrente.
Todos los datos relativos a los medicamentos (distintos del producto en estudio), que se han administrado antes o a la vez que el producto problema o durante el período de observación; datos de las posibles interacciones observadas.
Discusión objetiva de los resultados obtenidos, de la que se deduzcan conclusiones sobre la inocuidad y eficacia del producto.
D. Conclusiones generales.
Se indicarán las conclusiones generales sobre todos los resultados de las pruebas y ensayos realizados con arreglo a las Partes 5 y 6. Dichas conclusiones contendrán una discusión objetiva de todos los resultados obtenidos y llevarán a una conclusión sobre la inocuidad y eficacia del medicamento veterinario inmunológico.
E. Bibliografía.
Se presentará una relación detallada de las citas bibliográficas incluidas en el resumen mencionado en la Sección A.
Número. Denominación
E 100 : Curcumina.
E 101 : Laftoflavina (Riboflavina).
E 102 : Tartrazina.
E 104 : Amarillo de quinoleína.
E 110 : Amarillo naranja S.
E 120 : Cochinilla, ácido carminico, rojo carmín.
E 122 : Azorrubina, carmoisina.
E 123 : Amaranto.
E 124 : Rojo cochinilla A, Punzó 4R.
E 127 : Eritrosina.
E 131 : Azul patente V.
E 132 : Indigotina (carmín índigo)
E 140 : Clorofilas.
E 141 : Complejos cúpricos de las clorofilas y clorofilinas.
E 142 : Verde ácido brillante BS (verde lisamina).
E 150 : Caramelo.
E 151 : Negro brillante BN.
E 153 : Carbón medicinal vegetal.
E 160 : Carotenoides:
Alfa-beta-gamma-caroteno.
Bixina, norbixina (bija, anato).
Capsantina, capsorrubina.
Licopeno.
Beta-apo-8 carotenal (C 30).
Ester etílico del ácido beta-apo-8 carotenoico (C 30).
E 161 : Xantofilas:
Flavoxantina.
Luteína.
Criptoxantina.
Rubixantina.
Violaxantina.
Rodoxantina.
Cantaxantina.
E 162 : Rojo de remolacha, betanina.
E 163 : Antocianinas.
E 170 : Carbonato de calcio.
E 171 : Bióxido de titanio.
E 172 : Oxidos e hidróxidos de hierro.
E 173 : Aluminio.
E 174 : Plata.
E 175 : Oro.
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