« 3. A efectos de la aplicación del artículo 8 del Reglamento (CE) n.º 141/2000 sobre medicamentos huérfanos, se aplicarán las definiciones siguientes:

• a) suprimido;
• b) “medicamento similar”: medicamento que contiene uno o varios principios activos similares a los de un medicamento huérfano actualmente autorizado, y que tiene la misma indicación terapéutica;
• c) “principio activo similar”: principio activo que es idéntico o tiene las mismas características de la estructura molecular principal (pero no necesariamente todas las características de la estructura molecular iguales) y que actúa según el mismo mecanismo. No obstante, en el caso de medicamentos de terapia avanzada cuyas características de la estructura molecular principal no puedan definirse completamente, la similitud entre dos principios activos se evaluará a partir de las características biológicas y funcionales.

A efectos de la aplicación de la letra c) anterior, se aplicará lo siguiente:

• 1) Medicamentos químicos
  
  Las características de la estructura molecular principal son los componentes estructurales relevantes de un principio activo. Pueden ser la totalidad o parte de la molécula. Para determinar si las características de la estructura molecular principal de dos o más moléculas son las mismas se compararán sus estructuras.
  • 1.1) Se considerarán similares los isómeros, las mezclas de isómeros, los complejos, los ésteres, los éteres, las sales y los derivados del principio activo original, o de un principio activo cuya estructura molecular difiera mínimamente de la del principio activo original, como puede ser un análogo estructural.
  • 1.2) Se considerarán similares los polinucleótidos sintéticos, monocatenarios o bicatenarios, integrados por dos o más nucleótidos distintos, siempre y cuando:
    • - no haya grandes diferencias en la secuencia de bases purínicas y pirimidínicas o en sus derivados. Por tanto, normalmente se considerarán similares las sustancias nucleotídicas antisentido o de interferencia en las que la adición, la sustitución o la deleción de un nucleótido no afecte de forma significativa a la cinética de hibridación con la diana;
    • - normalmente se considerarán similares las sustancias cuya diferencia de estructura se deba a modificaciones de los azúcares ribosa o desoxirribosa del esqueleto, o a la sustitución de dichos azúcares por análogos sintéticos. Normalmente se considerarán similares, en el caso de las sustancias nucleotídicas antisentido o de interferencia, los cambios en la ribosa o desoxirribosa que no afecten de forma significativa a la cinética de hibridación con la diana.
• 2) Medicamentos biológicos (excepto los medicamentos de terapia avanzada)
  
  Las características de la estructura molecular principal son los componentes estructurales de un principio activo que son relevantes para sus características funcionales. Las características de la estructura molecular principal pueden consistir en una fracción terapéutica, o en una fracción terapéutica en combinación con uno o varios elementos estructurales adicionales que contribuyan de forma significativa a sus características funcionales.
  
  Dichos elementos estructurales adicionales podrán estar conjugados, fusionados o enlazados por otros medios a la fracción terapéutica o podrán ser una extensión del esqueleto proteico de la fracción terapéutica mediante aminoácidos adicionales. Normalmente se considerarán similares las sustancias con elementos estructurales para los cuales se utilizan métodos similares de modificación o una tecnología de conjugación similar.
  
  Se considerarán similares los principios activos biológicos que difieran del principio activo biológico original solo por cambios menores de la estructura molecular.
  • 2.1) Sustancias proteicas:
    
    Normalmente se considerarán similares si sus diferencias estructurales se deben a modificaciones postraduccionales (por ejemplo, distintos tipos de glicosilación). No obstante, excepcionalmente algunas modificaciones postraduccionales podrán dar lugar a sustancias no similares si tienen un efecto significativo sobre las características funcionales de la sustancia.
    
    Normalmente las sustancias se considerarán similares si no presentan una gran diferencia en la secuencia de aminoácidos. Así pues, normalmente se considerarán similares dos proteínas farmacológicamente emparentadas del mismo grupo (cuyas diferencias están relacionadas, por ejemplo, con la metionina del extremo N-terminal, con que las proteínas sean de extracción natural o derivadas del ADNr, u otras variantes menores). No obstante, dos principios activos podrán considerarse no similares si la adición de un elemento estructural afecta significativamente a sus características funcionales.
    
    Normalmente se considerarán similares los anticuerpos monoclonales que se unen al mismo epítopo diana. Sin embargo, podrá determinarse que dos conjugados de anticuerpos monoclonales o proteínas de fusión no son similares si las secuencias de las regiones determinantes de complementariedad del anticuerpo, o bien el elemento estructural adicional del anticuerpo monoclonal conjugado, son diferentes.
  • 2.2) Polisacáridos:
    
    Normalmente se considerarán similares si sus unidades de repetición son idénticas, aunque su número varíe.
    
    Se considerará que una vacuna de polisacáridos conjugada no es similar a una vacuna de polisacáridos no conjugada que contenga el mismo antígeno.
• 3) Medicamentos de terapia avanzada
  • 3.1) Medicamentos de terapia avanzada que contengan células: dos medicamentos relacionados que contengan células no se considerarán similares:
    • - si existen diferencias en los materiales de partida o en la composición final del medicamento que afectan de forma significativa a las características biológicas o a la actividad biológica relevantes para el efecto terapéutico esperado y/o los atributos relativos a su seguridad. Para respaldar la alegación de que dos medicamentos no son similares no bastará con que los materiales de partida tengan un origen distinto (como en el caso de los medicamentos de terapia avanzada autólogos); o
    • - si existen diferencias en la tecnología de fabricación que afectan de forma significativa a las características biológicas o a la actividad biológica relevantes para el efecto terapéutico esperado y/o los atributos relativos a su seguridad.
  • 3.2) Medicamentos de terapia génica: No se considerarán similares dos medicamentos de terapia génica cuando existan diferencias en la secuencia terapéutica, el vector vírico, el sistema de transferencia, las secuencias reguladoras o la tecnología de fabricación que afecten de forma significativa a las características biológicas y/o a la actividad biológica relevantes para el efecto terapéutico esperado y/o los atributos relativos a su seguridad.
    
    Para respaldar la alegación de que dos medicamentos no son similares no bastará con que existan diferencias en la secuencia terapéutica que no afecten de forma significativa al efecto terapéutico esperado.
  • 3.3) Células modificadas genéticamente. Será de aplicación lo dispuesto en los puntos 3.1 y 3.2.
• 4) Radiofármacos
  
  Se considerarán similares los que tienen el mismo principio activo radiofarmacéutico o uno que difiera del original en el radionúclido, el ligando, el sitio de marcado o el mecanismo de acoplamiento entre la molécula y el radionúclido, siempre y cuando el mecanismo de acción sea el mismo.».