ANEXO

獳NEXO

I

Parte IV

Medicamentos de terapia avanzada

1

Introducci髇

Las solicitudes de autorizaci髇 de comercializaci髇 de medicamentos de terapia avanzada, tal como se definen en el art韈ulo 2, apartado 1, letra a), del Reglamento (CE) n.� 1394/2007 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 13 de noviembre de 2007, sobre medicamentos de terapia avanzada y por el que se modifican la Directiva 2001/83/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 6 de noviembre de 2001, por la que se establece un c骴igo comunitario sobre medicamentos para uso humano y el Reglamento (CE) n.� 726/2004 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 31 de marzo de 2004, por el que se establecen procedimientos comunitarios para la autorizaci髇 y el control de los medicamentos de uso humano y veterinario, deber醤 cumplir los requisitos de formato (m骴ulos 1, 2, 3, 4 y 5) descritos en la parte I del presente anexo.

En el caso de medicamentos biol骻icos deber醤 aplicarse los requisitos t閏nicos de los m骴ulos 3, 4 y 5, seg鷑 lo descrito en la parte I del presente anexo. Los requisitos espec韋icos para los medicamentos de terapia avanzada descritos en las secciones 3, 4 y 5 de esta parte explican c髆o deben aplicarse los requisitos de la parte I a los medicamentos de terapia avanzada. Adem醩, teniendo en cuenta las especificidades de los medicamentos de terapia avanzada, se han establecido, en su caso, requisitos adicionales.

Debido a la naturaleza espec韋ica de los medicamentos de terapia avanzada, puede llevarse a cabo un plan basado en un an醠isis del riesgo para determinar la extensi髇 de los datos de calidad, no-cl韓icos y cl韓icos que deben incluirse en la solicitud de autorizaci髇 de comercializaci髇, con arreglo a las directrices cient韋icas sobre calidad, seguridad y eficacia de los medicamentos indicadas en el punto 4 de la secci髇 獻ntroducci髇 y principios generales�.

El an醠isis del riesgo puede cubrir todo el proceso. Los factores de riesgo que pueden considerarse incluyen los siguientes: el origen de las c閘ulas (aut髄ogo, alog閚ico, xenog閚ico), la capacidad de proliferaci髇 o diferenciaci髇 y de iniciar una respuesta inmunitaria, el nivel de manipulaci髇 celular, la combinaci髇 de c閘ulas con mol閏ulas bioactivas o materiales estructurales, la naturaleza de los medicamentos de terapia g閚ica, el grado de capacidad replicativa de los virus o microorganismos utilizados in vivo, el nivel de integraci髇 de los genes o las secuencias de 醕idos nucleicos en el genoma, la funcionalidad a largo plazo, el riesgo de carcinogenicidad y el modo de administraci髇 o uso.

Tambi閚 pueden tenerse en cuenta para el an醠isis del riesgo la experiencia o los datos no-cl韓icos y cl韓icos disponibles y pertinentes relativos a otros medicamentos de terapia avanzada relacionados.

Cualquier desviaci髇 de los requisitos de este anexo deber� justificarse cient韋icamente en el m骴ulo 2 del expediente de solicitud. Cuando se aplique el an醠isis del riesgo antes descrito, tambi閚 se incluir� y se describir� en el m骴ulo 2. En tal caso se discutir� la metodolog韆 seguida, la naturaleza de los riesgos identificados y las implicaciones del planteamiento basado en el an醠isis del riesgo para el programa de desarrollo y evaluaci髇, y se describir� cualquier desviaci髇 de los requisitos del presente anexo que resulte del an醠isis del riesgo.

2

Definiciones

A efectos del presente anexo, adem醩 de las definiciones establecidas en el Reglamento (CE) n.� 1394/2007, se aplicar醤 las definiciones establecidas en las secciones 2.1 y 2.2.

2.1. Medicamento de terapia g閚ica.-

Un medicamento de terapia g閚ica es un medicamento biol骻ico con las caracter韘ticas siguientes:

• a) incluye un principio activo que contiene un 醕ido nucleico recombinante, o est� constituido por 閘, utilizado en seres humanos, o administrado a los mismos, con objeto de regular, reparar, sustituir, a馻dir o eliminar una secuencia g閚ica;
• b) su efecto terap閡tico, profil醕tico o diagn髎tico depende directamente de la secuencia del 醕ido nucleico recombinante que contenga, o del producto de la expresi髇 gen閠ica de dicha secuencia.

Los medicamentos de terapia g閚ica no incluyen las vacunas contra enfermedades infecciosas.

2.2. Medicamento de terapia celular som醫ica.-

Un medicamento de terapia celular som醫ica es un medicamento biol骻ico con las caracter韘ticas siguientes:

• a) contiene c閘ulas o tejidos, o est� constituido por ellos, que han sido objeto de manipulaci髇 sustancial de modo que se hayan alterado sus caracter韘ticas biol骻icas, funciones fisiol骻icas o propiedades estructurales pertinentes para el uso cl韓ico previsto, o por c閘ulas o tejidos que no se pretende destinar a la misma funci髇 esencial en el receptor y en el donante;
• b) se presenta con propiedades para ser usado por seres humanos, o administrado a los mismos, con objeto de tratar, prevenir o diagnosticar una enfermedad mediante la acci髇 farmacol骻ica, inmunol骻ica o metab髄ica de sus c閘ulas o tejidos.

A efectos de la letra a), no se considerar醤 manipulaciones sustanciales las enumeradas en concreto en el anexo I del Reglamento (CE) n.� 1394/2007.

3

Requisitos espec韋icos relativos al m骴ulo 3

3.1. Requisitos espec韋icos para todos los medicamentos de terapia avanzada.-

Debe proporcionarse una descripci髇 del sistema de trazabilidad que el titular de una autorizaci髇 de comercializaci髇 se propone establecer y mantener para garantizar que pueda seguirse el rastro de cada medicamento y sus materiales de partida y materias primas, incluidas todas las sustancias que entren en contacto con las c閘ulas o los tejidos que contenga, durante el abastecimiento, la fabricaci髇, el empaquetado, el almacenamiento, el transporte y el suministro al hospital, instituci髇 o consulta privada en que vaya a utilizarse.

El sistema de trazabilidad ser� complementario y compatible con los requisitos prescritos en el Real Decreto 1301/2006, de 10 de noviembre, por el que se establecen las normas de calidad y seguridad para la donaci髇, la obtenci髇, la evaluaci髇, el procesamiento, la preservaci髇, el almacenamiento y la distribuci髇 de c閘ulas y tejidos humanos y se aprueban las normas de coordinaci髇 y funcionamiento para su uso en humanos, por lo que se refiere a c閘ulas y tejidos humanos, con excepci髇 de las c閘ulas sangu韓eas, y en el Real Decreto 1088/2005, de 16 de septiembre, por el que se establecen los requisitos t閏nicos y condiciones m韓imas de la hemodonaci髇 y de los centros y servicios de transfusi髇, por lo que se refiere a c閘ulas sangu韓eas humanas.

3.2. Requisitos espec韋icos para medicamentos de terapia g閚ica.

3.2.1. Introducci髇: producto terminado, principio activo y materiales de partida.

3.2.1.1. Medicamento de terapia g閚ica que contenga una secuencia de 醕ido nucleico recombinante o un microorganismo o virus modificado gen閠icamente.-

El producto terminado ser� la secuencia de 醕ido nucleico o el microorganismo o virus modificado gen閠icamente, formulado en su envase inmediato final para su uso m閐ico previsto. El producto terminado podr� combinarse con un producto sanitario o con un producto sanitario implantable activo.

El principio activo ser� la secuencia del 醕ido nucleico o el microorganismo o virus modificado gen閠icamente.

3.2.1.2. Medicamento de terapia g閚ica que contenga c閘ulas modificadas gen閠icamente.-

El producto terminado contendr� las c閘ulas modificadas gen閠icamente, formuladas en el envase inmediato final para su uso m閐ico previsto. El producto terminado podr� combinarse con un producto sanitario o con un producto sanitario implantable activo.

El principio activo ser醤 c閘ulas modificadas gen閠icamente por alg鷑 producto de los descritos en el apartado 3.2.1.1.

3.2.1.3. En el caso de medicamentos que consistan en virus o vectores virales, los materiales de partida ser醤 los componentes a partir de los cuales se obtiene el vector, es decir, la semilla maestra del vector viral o los pl醩midos utilizados para transfectar las c閘ulas empaquetadoras y el banco celular maestro de la l韓ea celular empaquetadora.

3.2.1.4. En el caso de medicamentos que consistan en pl醩midos, vectores no virales o microorganismos modificados gen閠icamente, excepto los virus o vectores virales, los materiales de partida ser醤 los componentes utilizados para generar la c閘ula encargada de la producci髇, es decir, el pl醩mido, la bacteria hu閟ped y el banco celular maestro de las c閘ulas microbianas recombinantes.

3.2.1.5. En el caso de c閘ulas modificadas gen閠icamente, los materiales de partida ser醤 los componentes utilizados para obtener las c閘ulas modificadas gen閠icamente, es decir, las materias primas para producir el vector, el propio vector y las c閘ulas humanas o animales. Las normas de correcta fabricaci髇 deber醤 aplicarse a partir del sistema de banco utilizado para producir el vector.

3.2.2. Requisitos espec韋icos: Adem醩 de los requisitos establecidos en los apartados 3.2.1 y 3.2.2 de la parte I del presente anexo, deber醤 aplicarse los requisitos siguientes:

• a) se facilitar� informaci髇 acerca de todos los materiales de partida utilizados para fabricar el principio activo, incluidos los productos necesarios para la modificaci髇 gen閠ica de las c閘ulas humanas o animales y, en su caso, del cultivo y la preservaci髇 subsiguientes de las c閘ulas modificadas gen閠icamente, tomando en consideraci髇 la posible falta de etapas de purificaci髇;
• b) en el caso de medicamentos que utilicen un microorganismo o un virus, se facilitar醤 los datos sobre la modificaci髇 gen閠ica, el an醠isis de la secuencia, la atenuaci髇 de la virulencia, el tropismo por tipos espec韋icos de tejidos y c閘ulas, la dependencia del ciclo celular del microorganismo o virus, la patogenicidad y las caracter韘ticas gen閠icas de la cepa parental;
• c) las impurezas relacionadas con el proceso y con el medicamento se describir醤 en las secciones pertinentes del expediente, y en especial los virus contaminantes capaces de replicarse si el vector ha sido dise馻do para no ser replicativo;
• d) en el caso de pl醩midos, la cuantificaci髇 de las diversas formas de pl醩mido se llevar� a cabo a lo largo del periodo de validez del medicamento;
• e) en el caso de c閘ulas modificadas gen閠icamente, deber醤 comprobarse sus caracter韘ticas antes y despu閟 de la modificaci髇 gen閠ica, as� como antes y despu閟 de cualquier procedimiento subsiguiente de congelaci髇 o almacenamiento.

En el caso de c閘ulas modificadas gen閠icamente, adem醩 de los requisitos espec韋icos para medicamentos de terapia g閚ica, se aplicar醤 los requisitos de calidad para medicamentos de terapia celular som醫ica y de productos de ingenier韆 tisular (v閍se la secci髇 3.3).

3.3. Requisitos espec韋icos para medicamentos de terapia celular som醫ica y productos de ingenier韆 tisular.

3.3.1. Introducci髇: producto terminado, principio activo y materiales de partida.-

El producto terminado estar� constituido por el principio activo formulado en su envase inmediato para el uso m閐ico previsto, y en su combinaci髇 final para medicamentos combinados de terapia avanzada.

El principio activo estar� compuesto por las c閘ulas o los tejidos manipulados por ingenier韆.

Las sustancias adicionales (como soportes, matrices, productos sanitarios, biomateriales, biomol閏ulas u otros componentes) que se combinan con las c閘ulas manipuladas formando una parte integrante de ellas se considerar醤 materiales de partida, aunque no sean de origen biol骻ico.

Los materiales utilizados para fabricar el principio activo (como los medios de cultivo y los factores de crecimiento) que en principio no van a formar parte del mismo se considerar醤 materias primas.

3.3.2. Requisitos espec韋icos: Adem醩 de los requisitos establecidos en los puntos 3.2.1 y 3.2.2 de la parte I del presente anexo, deber醤 aplicarse los requisitos siguientes:

3.3.2.1. Materiales de partida.

• a) se facilitar� una informaci髇 resumida sobre la donaci髇 y adquisici髇 de tejidos y c閘ulas humanos utilizados como materiales de partida con arreglo al Real Decreto 1301/2006, de 10 de noviembre, as� como de los ensayos realizados sobre ellos; si se utilizan c閘ulas o tejidos no sanos (como tejidos cancerosos) como materiales de partida, deber� justificarse su uso;
• b) si se mezclan poblaciones de c閘ulas alog閚icas, deber醤 describirse las estrategias seguidas para obtener la mezcla y las medidas para garantizar la trazabilidad;
• c) la variabilidad potencial introducida mediante tejidos y c閘ulas humanos o animales se abordar� como parte de la validaci髇 del proceso de fabricaci髇, de la caracterizaci髇 del principio activo y del producto terminado, del desarrollo de ensayos, del establecimiento de especificaciones y de la estabilidad;
• d) en el caso de medicamentos a base de en c閘ulas xenog閚icas, se facilitar醤 los datos de la fuente animal (como el origen geogr醘ico, la explotaci髇 ganadera y la edad), los criterios espec韋icos de aceptaci髇, las medidas para prevenir y controlar infecciones en los animales donantes, ensayos para agentes infecciosos en los animales, incluyendo microorganismos transmitidos verticalmente y virus, y las pruebas de la adecuaci髇 de las instalaciones para animales;
• e) en el caso de medicamentos a base de c閘ulas procedentes de animales modificados gen閠icamente, deber醤 describirse las caracter韘ticas espec韋icas de las c閘ulas respecto a la modificaci髇 gen閠ica; deber� aportarse una detallada descripci髇 del m閠odo de creaci髇 y de caracterizaci髇 del animal transg閚ico;
• f) en caso de modificaci髇 gen閠ica de las c閘ulas, deber醤 aplicarse los requisitos t閏nicos especificados en la secci髇 3.2;
• g) deber� describirse y justificarse la estrategia de control de cualquier sustancia adicional (soportes, matrices, productos sanitarios, biomateriales, biomol閏ulas u otros componentes) que se combine con las c閘ulas manipuladas gen閠icamente de las cuales forme parte integrante;
• h) en el caso de soportes, matrices y productos definidos como productos sanitarios o como productos sanitarios implantables activos, se facilitar� la informaci髇 requerida con arreglo a la secci髇 3.4 para evaluar el medicamento combinado de terapia avanzada.

3.3.2.2. Proceso de fabricaci髇.

• a) se validar� el proceso de fabricaci髇 para garantizar la consistencia de lotes y del proceso, la integridad funcional de las c閘ulas durante la fabricaci髇 y el transporte hasta el momento de la aplicaci髇 o administraci髇, y el estado apropiado de diferenciaci髇;
• b) si las c閘ulas han crecido directamente en el interior o sobre una matriz, un soporte o un producto sanitario, se facilitar� la informaci髇 sobre la validaci髇 del proceso de cultivo celular en lo que respecta al crecimiento de las c閘ulas, la funci髇 y la integridad de la combinaci髇.

3.3.2.3. Estrategia de caracterizaci髇 y control.

• a) se facilitar� informaci髇 pertinente sobre la caracterizaci髇 de la poblaci髇 de c閘ulas o mezclas de c閘ulas en cuanto a su identidad, pureza (por ejemplo, agentes microbianos adventicios y contaminantes celulares), viabilidad, potencia, estudio del cariotipo, tumorigenicidad y adecuaci髇 para el uso terap閡tico previsto; deber� demostrarse la estabilidad gen閠ica de dichas c閘ulas;
• b) se facilitar� informaci髇 cualitativa y, si es posible, cuantitativa de las impurezas relacionadas con el medicamento y con el proceso, as� como de cualquier material capaz de introducir productos de degradaci髇 durante la producci髇; deber� justificarse el nivel de cualificaci髇 de las impurezas;
• c) deber� justificarse, en cada caso, si no pueden llevarse a cabo determinados ensayos de liberaci髇 en el principio activo o el producto terminado, sino solo en productos intermedios clave o como ensayos durante el proceso;
• d) en el caso de que mol閏ulas biol骻icamente activas (como factores de crecimiento o citocinas) est閚 presentes como componentes del producto celular, deber� caracterizarse su impacto e interacci髇 con otros componentes del principio activo;
• e) en el caso de que una estructura tridimensional forme parte de la funci髇 prevista, formar醤 parte de la caracterizaci髇 de estos productos celulares el estado de diferenciaci髇, la organizaci髇 estructural y funcional de las c閘ulas y, en su caso, la matriz extracelular generada; en caso necesario, la caracterizaci髇 fisicoqu韒ica deber� complementarse mediante estudios no-cl韓icos.

3.3.2.4. Excipientes.-

A los excipientes utilizados en el medicamento a base de c閘ulas o tejidos (como los componentes del medio de transporte) se les aplicar醤 los requisitos para excipientes nuevos, seg鷑 dispone la parte I del presente anexo, a menos que existan datos acerca de las interacciones entre las c閘ulas o los tejidos y los excipientes.

3.3.2.5. Estudios de desarrollo farmacol骻ico.-

La descripci髇 del programa de desarrollo abordar� la elecci髇 de los materiales y procesos. En concreto, se discutir� la integridad de la poblaci髇 celular en la formulaci髇 final.

3.3.2.6. Materiales de referencia.-

Deber� documentarse y caracterizarse un est醤dar de referencia pertinente y espec韋ico para el principio activo o el producto terminado.

3.4. Requisitos espec韋icos para los medicamentos de terapia avanzada que contengan productos sanitarios.

3.4.1. Medicamentos de terapia avanzada que contengan productos sanitarios contemplados en el art韈ulo 7 del Reglamento (CE) n.� 1394/2007: Se describir醤 las caracter韘ticas f韘icas y la eficacia del medicamento, as� como los m閠odos de dise駉 del mismo.

Se describir� la interacci髇 y compatibilidad entre los genes, c閘ulas o tejidos y los componentes estructurales.

3.4.2. Medicamentos combinados de terapia avanzada, tal como se definen en el art韈ulo 2, apartado 1, letra d), del Reglamento (CE) n.� 1394/2007: En el caso de la parte celular o de tejido del medicamento combinado de terapia avanzada, se aplicar醤 los requisitos espec韋icos para medicamentos de terapia celular som醫ica y productos de ingenier韆 tisular contemplados en la secci髇 3.3; en el caso de las c閘ulas modificadas gen閠icamente, se aplicar醤 los requisitos espec韋icos a los medicamentos de terapia g閚ica contemplados en la secci髇 3.2.

El producto sanitario o el producto sanitario implantable activo podr醤 ser parte integrante del principio activo. En el caso de que el producto sanitario o el producto sanitario implantable activo se combinen con las c閘ulas en el momento de la fabricaci髇, la aplicaci髇 o la administraci髇 del producto terminado, se considerar醤 parte integrante de este.

Se facilitar� la informaci髇 relacionada con el producto sanitario o el producto sanitario implantable activo (que sea parte integrante del principio activo o del producto terminado) pertinente para la evaluaci髇 del medicamento combinado de terapia avanzada. Dicha informaci髇 incluir� los elementos siguientes:

• a) informaci髇 sobre la selecci髇 y funci髇 previstas del producto sanitario o el producto sanitario implantable activo y demostraci髇 de la compatibilidad de dicho producto con otros componentes del medicamento;
• b) pruebas de la conformidad de la parte del producto sanitario con los requisitos esenciales establecidos en el anexo I del Real Decreto 1591/2009, de 16 de octubre, por el que se regulan los productos sanitarios, o de la conformidad de la parte del producto sanitario implantable activo con los requisitos esenciales establecidos en el anexo 1 del Real Decreto 1616/2009, de 26 de octubre, por el que se regulan los productos sanitarios implantables activos;
• c) en su caso, pruebas de que el producto sanitario o el producto sanitario implantable activo cumple los requisitos relativos a la EEB y las EET establecidos en el Real Decreto 1591/2009, de 16 de octubre, en el caso de los productos sanitarios, o del Real Decreto 1616/2009, de 26 de octubre, para los productos sanitarios implantables activos;
• d) en su caso, los resultados de cualquier evaluaci髇 de la parte del producto sanitario o de la parte del producto sanitario implantable activo por un organismo notificado con arreglo al Real Decreto 1591/2009, de 16 de octubre, en el caso de los productos sanitarios, o del Real Decreto 1616/2009, de 26 de octubre, para los productos sanitarios implantables activos.

A petici髇 de la autoridad competente que eval鷈 la solicitud, el organismo notificado que lleve a cabo la evaluaci髇 contemplada en la letra d) del presente punto deber� poner a la disposici髇 de dicha autoridad toda la informaci髇 relativa a los resultados de la evaluaci髇, con arreglo al Real Decreto 1591/2009, de 16 de octubre, o del Real Decreto 1616/2009, de 26 de octubre. Podr� incluir informaci髇 y documentaci髇 presente en la solicitud de evaluaci髇 de la conformidad en cuesti髇 si es necesaria para evaluar el medicamento combinado de terapia avanzada en su conjunto.

4

Requisitos espec韋icos relativos al m骴ulo 4

4.1. Requisitos espec韋icos para todos los medicamentos de terapia avanzada.-

Los requisitos del m骴ulo 4 de la parte I del presente anexo relativos a los ensayos farmacol骻icos y toxicol骻icos de los medicamentos pueden no ser siempre apropiados dadas las propiedades estructurales y biol骻icas 鷑icas y diversas de los medicamentos de terapia avanzada. Los requisitos t閏nicos de las secciones 4.1, 4.2 y 4.3 explican c髆o deben aplicarse los requisitos de la parte I del presente anexo a los medicamentos de terapia avanzada. Teniendo en cuenta las especificidades de los medicamentos de terapia avanzada, se han establecido, en su caso, requisitos adicionales.

En el informe general de la parte no-cl韓ica deber� debatirse y justificarse el fundamento para el desarrollo no-cl韓ico y los criterios utilizados para elegir las especies relevantes y los modelos (in vitro e in vivo). En los modelos animales elegidos pueden incluirse animales inmunodeprimidos, con genes desactivados, humanizados o transg閚icos. Se tendr� en cuenta el uso de modelos hom髄ogos (como las c閘ulas de rat髇 analizadas en ratones) o de imitaci髇 de enfermedades, especialmente en los estudios de inmunogenicidad e inmunotoxicidad.

Adem醩 de los requisitos de la parte I, deber� establecerse la seguridad, idoneidad y biocompatibilidad de todos los componentes estructurales (como matrices, soportes y productos sanitarios) y de cualquier sustancia adicional (como productos celulares, biomol閏ulas, biomateriales, y sustancias qu韒icas) presentes en el producto terminado. Se tendr醤 en cuenta sus propiedades f韘icas, mec醤icas, qu韒icas y biol骻icas.

4.2. Requisitos espec韋icos para medicamentos de terapia g閚ica.-

Se tendr� en cuenta el dise駉 y el tipo de medicamento de terapia g閚ica al establecer la extensi髇 y el tipo de estudios no-cl韓icos necesarios para determinar el nivel apropiado de datos no-cl韓icos de seguridad.

4.2.1. Farmacolog韆.

• a) los estudios in vitro e in vivo de las acciones relacionadas con el uso terap閡tico propuesto (es decir, los estudios farmacodin醡icos de 玴rueba de concepto�) se establecer醤 con modelos y especies animales relevantes dise馻dos para mostrar que la secuencia de 醕ido nucleico alcanza su objetivo (髍gano o c閘ulas diana) y cumple la funci髇 prevista (nivel de expresi髇 y actividad funcional); se establecer� la duraci髇 de la funci髇 de la secuencia de 醕ido nucleico y la pauta posol骻ica propuesta en los estudios cl韓icos;
• b) selectividad por la diana: si el medicamento de terapia g閚ica se ha dise馻do para tener una funcionalidad de destino selectiva o restringida, se facilitar醤 los estudios para confirmar la especificidad y la duraci髇 de la funcionalidad y actividad en las c閘ulas y tejidos de destino.

4.2.2. Farmacocin閠ica.

• a) los estudios de biodistribuci髇 deber醤 incluir investigaciones sobre la persistencia, la eliminaci髇 y la movilizaci髇; Los estudios de biodistribuci髇 deber醤 adem醩 abordar el riesgo de transmisi髇 a la l韓ea germinal;
• b) la evaluaci髇 del riesgo ambiental deber� acompa馻rse con investigaciones sobre la diseminaci髇 y el riesgo de transmisi髇 a terceros, salvo si se justifica debidamente en la solicitud en funci髇 del tipo de medicamento.

4.2.3. Toxicolog韆.

• a) deber� evaluarse la toxicidad del medicamento de terapia g閚ica terminado; adem醩, en funci髇 del tipo de medicamento, se tendr醤 en cuenta ensayos individuales del principio activo y los excipientes, y deber� evaluarse el efecto in vivo de los productos expresados relacionados con la secuencia de 醕ido nucleico no previstos para la funci髇 fisiol骻ica;
• b) los estudios de toxicidad por administraci髇 鷑ica podr醤 combinarse con los de farmacolog韆 de seguridad y los de farmacocin閠ica (por ejemplo, para investigar la persistencia);
• c) cuando se prevea la administraci髇 m鷏tiple a seres humanos deber醤 proporcionarse los estudios de toxicidad de administraci髇 repetida; el modo y la pauta de administraci髇 deber醤 reflejar fielmente la posolog韆 cl韓ica prevista; los estudios de toxicidad m鷏tiple se considerar醤 en los casos en los que la administraci髇 鷑ica pueda dar lugar a una funcionalidad prolongada de la secuencia de 醕ido nucleico en seres humanos; la duraci髇 de los estudios podr� ser mayor que la de los de toxicidad est醤dar en funci髇 de la persistencia del medicamento de terapia g閚ica y de los riesgos potenciales previstos; en tal caso, dicha duraci髇 deber� justificarse;
• d) deber� estudiarse la genotoxicidad; no obstante, solo se realizar醤 estudios est醤dar de genotoxicidad cuando sean necesarios para estudiar una impureza espec韋ica o un componente del sistema de liberaci髇;
• e) deber� estudiarse la carcinogenicidad; no se requerir醤 estudios est醤dar de carcinogenicidad en roedores; sin embargo, en funci髇 del tipo de producto, deber� evaluarse el potencial tumorig閚ico en modelos relevantes in vivo/in vitro;
• f) toxicidad para la reproducci髇 y el desarrollo: deber醤 proporcionarse estudios sobre los efectos en la fertilidad y en la funci髇 reproductiva general. Se proporcionar醤 estudios de toxicidad embriofetal y perinatal y de transmisi髇 a la l韓ea germinal, salvo si se justifica debidamente en la solicitud en funci髇 del tipo de medicamento;
• g) estudios adicionales de toxicidad:

  Estudios de integraci髇: deber醤 proporcionarse estudios de integraci髇 para todo medicamento de terapia g閚ica, a no ser que la ausencia de estos estudios est� cient韋icamente justificada (por ejemplo, porque las secuencias de 醕ido nucleico no penetren en el n鷆leo de la c閘ula); en el caso de medicamentos de terapia g閚ica que no se supongan capaces de integraci髇, s髄o se llevar醤 a cabo estudios de integraci髇 si los datos de biodistribuci髇 indican un riesgo de transmisi髇 a la l韓ea germinal.

  Inmunogenicidad e inmunotoxicidad: deber醤 estudiarse los efectos potencialmente inmunog閚icos e inmunot髕icos.

4.3. Requisitos espec韋icos para medicamentos de terapia celular som醫ica y productos de ingenier韆 tisular.

4.3.1. Farmacolog韆.

• a) los estudios farmacol骻icos primarios ser醤 pertinentes para demostrar la prueba de concepto; deber� estudiarse la interacci髇 de los productos a base de c閘ulas con el tejido adyacente;
• b) se establecer� la cantidad de medicamento necesaria para lograr el efecto deseado/la dosis efectiva y, en funci髇 del tipo de medicamento, la frecuencia de la administraci髇;
• c) deber醤 tenerse en cuenta los estudios de farmacolog韆 secundaria para evaluar los efectos fisiol骻icos potenciales no relacionados con el efecto terap閡tico deseado del medicamento de terapia celular som醫ica, del producto de ingenier韆 tisular o de sustancias adicionales, pues podr韆n secretarse mol閏ulas biol骻icamente activas adem醩 de la prote韓a o prote韓as de inter閟, o esta prote韓a o prote韓as de inter閟 podr韆n tener dianas no deseadas.

4.3.2. Farmacocin閠ica.

• a) no se requerir醤 estudios de farmacocin閠ica convencionales para investigar la absorci髇, la distribuci髇, el metabolismo y la excreci髇; no obstante, se investigar醤 par醡etros como la viabilidad, la longevidad, la distribuci髇, el crecimiento, la diferenciaci髇 y la migraci髇 salvo si se justifica debidamente en la solicitud en funci髇 del tipo de medicamento;
• b) en el caso de medicamentos de terapia celular som醫ica y productos de ingenier韆 tisular que produzcan biomol閏ulas activas sist閙icas, deber� estudiarse la distribuci髇, la duraci髇 y la magnitud de la expresi髇 de dichas mol閏ulas.

4.3.3. Toxicolog韆.

• a) deber� evaluarse la toxicidad del producto terminado; se tendr醤 en cuenta los ensayos individuales sobre cada principio activo, excipiente, sustancia adicional y cualquier impureza relacionada con el proceso;
• b) la duraci髇 de las observaciones podr� ser mayor que la de los estudios de toxicidad est醤dar y se tendr� en cuenta la vida 鷗il prevista del medicamento, as� como su perfil farmacodin醡ico y farmacocin閠ico; en tal caso, la duraci髇 deber� justificarse;
• c) no se requerir醤 estudios convencionales de carcinogenicidad y genotoxicidad, salvo los del potencial tumoral del medicamento;
• d) deber醤 estudiarse los posibles efectos inmunog閚icos e inmunot髕icos;
• e) en el caso de medicamentos a base de c閘ulas que contengan c閘ulas animales, deber醤 abordarse las cuestiones espec韋icas de seguridad asociadas, como la transmisi髇 a las personas de organismos pat骻enos xenog閚icos.

5

Requisitos espec韋icos relativos al m骴ulo 5

5.1. Requisitos espec韋icos para todos los medicamentos de terapia avanzada.

5.1.1. Los requisitos espec韋icos de esta secci髇 de la parte IV se a馻dir醤 a los que figuran en el m骴ulo 5 de la parte I del presente anexo.

5.1.2. En los casos en que la aplicaci髇 cl韓ica de los medicamentos de terapia avanzada requiera un tratamiento concomitante espec韋ico e implique procedimientos quir鷕gicos, deber� investigarse y describirse el procedimiento terap閡tico completo. Durante el desarrollo cl韓ico se facilitar� la informaci髇 sobre la normalizaci髇 y optimizaci髇 de dichos procedimientos.

Deber� informarse sobre los productos sanitarios utilizados en los procedimientos quir鷕gicos para aplicar, implantar o administrar el medicamento de terapia avanzada si esos productos pueden tener un impacto en la eficacia o seguridad de dicho medicamento.

Se definir� la experiencia espec韋ica que se exija para poder aplicar, implantar, administrar o realizar las actividades de seguimiento. En caso necesario, se presentar� el plan de formaci髇 de los profesionales sanitarios sobre los procedimientos de uso, aplicaci髇, implantaci髇 o administraci髇 de dichos medicamentos.

5.1.3. Dado que, por la naturaleza de los medicamentos de terapia avanzada, es posible que su proceso de fabricaci髇 cambie durante el desarrollo cl韓ico, podr醤 requerirse estudios adicionales para demostrar la comparabilidad.

5.1.4. Durante el desarrollo cl韓ico deber醤 tratarse los riesgos que surjan de agentes infecciosos potenciales o del uso de material derivado de fuentes animales, y deber醤 tomarse medidas para reducir dicho riesgo.

5.1.5. Se realizar醤 estudios de b鷖queda de dosis a fin de definir la posolog韆 y la pauta de administraci髇.

5.1.6. La eficacia de las indicaciones propuestas estar� sustentada por los resultados pertinentes de estudios cl韓icos que utilicen variables principales de evaluaci髇 cl韓icamente significativas para el uso previsto. En determinadas condiciones cl韓icas podr醤 requerirse pruebas de la eficacia a largo plazo. Deber� establecerse la estrategia para evaluar dicha eficacia.

5.1.7. Deber� incluirse en el plan de gesti髇 de riesgos una estrategia para el seguimiento a largo plazo de la seguridad y la eficacia.

5.1.8. En el caso de medicamentos combinados de terapia avanzada, los estudios de seguridad y eficacia se dise馻r醤 y realizar醤 para el medicamento combinado en su conjunto.

5.2. Requisitos espec韋icos para medicamentos de terapia g閚ica.

5.2.1. Estudios de farmacocin閠ica humana: Los estudios de farmacocin閠ica humana deber醤 incluir los aspectos siguientes:

• a) estudios de diseminaci髇 para determinar la excreci髇 de los medicamentos de terapia g閚ica;
• b) estudios de biodistribuci髇;
• c) estudios farmacocin閠icos del medicamento y de las mol閏ulas de expresi髇 del gen (como las prote韓as expresadas o caracter韘ticas gen髆icas).

5.2.2. Estudios de farmacodin醡ica humana: Los estudios de farmacodin醡ica humana abordar醤 la expresi髇 y funci髇 de la secuencia de 醕ido nucleico tras la administraci髇 del medicamento de terapia g閚ica.

5.2.3. Estudios de seguridad: Los estudios de seguridad deber醤 abordar los aspectos siguientes:

• a) la aparici髇 de vectores capaces de replicarse;
• b) la aparici髇 de cepas nuevas;
• c) el reagrupamiento de las secuencias gen髆icas existentes;
• d) la proliferaci髇 neopl醩ica por mutag閚esis insercional.

5.3. Requisitos espec韋icos para medicamentos de terapia celular som醫ica.

5.3.1. Medicamentos de terapia celular som醫ica cuyo modo de acci髇 se basa en la producci髇 de biomol閏ulas activas definidas: En el caso de medicamentos de terapia celular som醫ica cuyo modo de acci髇 se base en la producci髇 de biomol閏ulas activas definidas, se abordar�, si es posible, el perfil farmacocin閠ico de dichas mol閏ulas (sobre todo su distribuci髇, su duraci髇 y la magnitud de su expresi髇).

5.3.2. Biodistribuci髇, persistencia e injerto a largo plazo de los componentes de medicamento de terapia celular som醫ica: La biodistribuci髇, la persistencia y el injerto a largo plazo de los componentes del medicamento de terapia celular som醫ica se abordar醤 durante el desarrollo cl韓ico.

5.3.3. Estudios de seguridad: Los estudios de seguridad deber醤 abordar los aspectos siguientes:

• a) la distribuci髇 y el injerto tras la administraci髇;
• b) el injerto ect髉ico;
• c) la transformaci髇 oncog閚ica y la fidelidad a la estirpe de la c閘ula o el tejido.

5.4. Requisitos espec韋icos para los productos de ingenier韆 tisular.

5.4.1. Estudios farmacocin閠icas: En los casos en que los estudios farmacocin閠icos convencionales no sean pertinentes para los productos de ingenier韆 tisular, deber� abordarse durante el desarrollo cl韓ico la biodistribuci髇, la persistencia y la degradaci髇 de los componentes de dichos productos.

5.4.2. Estudios farmacodin醡icos: Los estudios farmacodin醡icos se dise馻r醤 seg鷑 las especificidades de los productos de ingenier韆 tisular y se adaptar醤 a ellas. Se aportar醤 los resultados de la prueba de concepto y la cin閠ica del producto para obtener la regeneraci髇, reparaci髇 o sustituci髇 prevista. Se tendr醤 en cuenta los marcadores farmacodin醡icos apropiados, relacionados con la funci髇 y la estructura previstas.

5.4.3. Estudios de seguridad: Se aplicar� el punto 5.3.3.�