ANEXO

Parte I: Aditivos distintos de los microorganismos y las enzimas

Consideraciones generales

Las presentes l韓eas directrices constituyen una gu韆 para la confecci髇 de los expedientes de las sustancias y preparados en relaci髇 a los que se solicita autorizaci髇 para su uso como aditivos en la alimentaci髇 del animal, o para solicitar autorizaci髇 para un nuevo empleo de un aditivo ya autorizado. En estas l韓eas directrices, el t閞mino 玜ditivo� se refiere a las sustancias qu韒icamente activas especificadas o a los preparados que contengan sustancias activas, en la forma en que esas sustancias son incorporadas a las premezclas y a los piensos. Los expedientes deber醤 permitir evaluar los aditivos de conformidad con los conocimientos actuales y comprobar que responden a los principios fundamentales que requiere para su autorizaci髇 el art韈ulo 4 del Real Decreto 2599/1998, de 4 de diciembre, sobre los aditivos en la alimentaci髇 de los animales.

Los expedientes relativos a aditivos que contengan o est閚 constituidos por organismos modificados gen閠icamente seg鷑 lo dispuesto por la Ley 15/1994, de 3 de junio, por la que se establece el r間imen jur韉ico, utilizaci髇 confinada, liberaci髇 voluntaria y comercializaci髇 de organismos gen閠icamente modificados, contendr醤, adem醩 de la informaci髇 requerida por esta norma, la informaci髇 adicional especificada en el apartado 1 del art韈ulo 6 del Real Decreto 2599/1998, de 4 de diciembre, sobre los aditivos en la alimentaci髇 de los animales.

Los expedientes contendr醤 informes detallados de todos los estudios realizados, presentados seg鷑 el orden y la numeraci髇 propuestos en estas directrices. Asimismo, contendr醤 referencias y copias de todos los datos cient韋icos publicados pertinentes para la evaluaci髇 del aditivo. Deber� haber una versi髇 electr髇ica del expediente disponible. Los estudios estar醤 dirigidos a demostrar que el uso del aditivo es seguro en relaci髇 con:

• a) Las especies diana, en los niveles propuestos para la incorporaci髇 en los piensos;
• b) Para las personas que, al manejar el aditivo, ya sea en forma pura o incorporado a las premezclas o los piensos, est閚 expuestas al aditivo a trav閟 de las v韆s respiratorias o por contacto con otras gl醤dulas mucosas, los ojos o la piel;
• c) Para los consumidores que ingieren alimentos procedentes de animales a los que se ha administrado el aditivo y que podr韆n contener restos del aditivo o de sus metabolitos; en general, esto se asegurar� por medio del establecimiento de plazos de retirada y l韒ites m醲imos de residuos (LMR);
• d) Para los animales y las personas a trav閟 de la selecci髇 y la difusi髇 de genes resistentes a los agentes antimicrobianos;
• e) En relaci髇 con los efectos sobre el medio ambiente del propio aditivo o de los productos derivados del mismo, ya sea directamente o a trav閟 de los excrementos de los animales.

Como norma general, deber醤 presentarse los estudios tendentes a establecer la identidad, las condiciones de empleo, las propiedades fisicoqu韒icas, los m閠odos de control y la eficacia del aditivo as� como los efectos biol骻icos y toxicol骻icos de su evoluci髇 metab髄ica y sus residuos en las especies diana. Cuando el aditivo se destine a una categor韆 de animales pertenecientes a una especie determinada, deber醤 realizarse estudios relativos a la eficacia y a los residuos con esa misma categor韆. Los estudios necesarios para evaluar los riesgos para la salud humana y el medio ambiente depender醤 fundamentalmente del tipo de aditivo y de las circunstancias de su empleo. A este respecto, no se aplicar� ninguna norma estricta. En caso necesario, se requerir� informaci髇 adicional. Deber� justificarse la omisi髇 en el expediente de cualquiera de los datos previstos en las presentes l韓eas directrices. En particular, s髄o se podr� prescindir de estudios sobre el car醕ter mutag閚ico y carcinog閚ico y la toxicidad reproductiva si de la composici髇 qu韒ica, la experiencia pr醕tica u otras consideraciones se deriva que es razonable excluir estos efectos.

Los estudios se realizar醤 y presentar醤 de conformidad con las normas de calidad adecuadas (por ejemplo, las pr醕ticas correctas de laboratorio descritas en el Real Decreto 2043/1994, de 14 de octubre, relativo a la inspecci髇 y verificaci髇 de buenas pr醕ticas de laboratorio).

Se presentar醤 informes de expertos en relaci髇 con la calidad, la eficacia y la seguridad. Sus autores, que estar醤 debidamente cualificados y ser醤 expertos reconocidos en el 醡bito en cuesti髇, no podr醤 participar personalmente en la realizaci髇 de las pruebas incluidas en el expediente. Los informes incluir醤 una evaluaci髇 cr韙ica de la documentaci髇 suministrada por el solicitante; un resumen objetivo no ser� suficiente.

La determinaci髇 de las propiedades fisicoqu韒icas, toxicol骻icas y ecotoxicol骻icas se llevar� a cabo utilizando los m閠odos fijados en el Real Decreto 363/1995, de 10 de marzo, por el que se aprueba el Reglamento sobre notificaci髇 de sustancias nuevas y clasificaci髇, envasado y etiquetado de sustancias peligrosas, o por medio de m閠odos internacionalmente reconocidos por organismos cient韋icos. El uso de m閠odos distintos de los mencionados deber� justificarse debidamente.

Los expedientes contendr醤 un resumen apropiado, una propuesta de anexo y, de forma optativa, una monograf韆. Los expedientes relativos a los antibi髏icos, los coccidiost醫icos y otras sustancias medicamentosas, y a los factores de crecimiento, se acompa馻r醤 de una monograf韆 conforme al modelo de la secci髇 V, que permita identificar y caracterizar el aditivo en cuesti髇, de conformidad con el art韈ulo 3 del Real Decreto 2599/1998, de 4 de diciembre, sobre los aditivos en la alimentaci髇 de los animales. Para todos los aditivos se suministrar� una ficha descriptiva conforme al modelo de la secci髇 VI.

No siempre ser� necesario someter los aditivos destinados exclusivamente a la alimentaci髇 de animales de compa耥a a pruebas de toxicidad cr髇ica, mutag閚esis, toxicidad reproductiva carcinog閚esis tan exhaustivas como las requeridas para los aditivos destinados a la alimentaci髇 de animales de abasto, de los que se obtienen productos destinados al consumo humano. No se requieren estudios relativos a los residuos en relaci髇 con los animales de compa耥a.

El estudio de la evoluci髇 metab髄ica del aditivo en los animales diana destinados a la producci髇 de alimentos y en las especies de laboratorio utilizadas para las pruebas de toxicidad se considera necesario a fin de:

• a) Asegurar que haya una informaci髇 adecuada en relaci髇 con la toxicidad del aditivo principal y de cualquier metabolito que se forme en las especies a las que pueda estar expuesto el consumidor. A este fin, es importante llevar a cabo una comparaci髇 de las transformaciones metab髄icas del aditivo en las especies animales utilizadas para el consumo humano y en las pruebas de toxicidad realizadas en el laboratorio;
• b) Identificar y cuantificar los residuos marcadores adecuados, as� como los plazos de retirada del producto final.

1. Cap韙ulo I: Resumen de los datos del expediente.

El resumen seguir� el orden establecido en las directrices y en las diferentes partes har� referencia a las p醙inas pertinentes del expediente. Contendr� una propuesta que cubra todas las condiciones para la autorizaci髇 solicitada.

2. Cap韙ulo II: Identidad, caracter韘ticas y condiciones de empleo del aditivo; m閠odos de control.

2.1 Identidad del aditivo.

• 2.1.1 Nombre(s) del propietario propuesto.
• 2.1.2 Tipo de aditivo seg鷑 su funci髇 principal. Si es posible, se incluir醤 pruebas del/de los modo(s) de acci髇. Se especificar� cualquier otro uso de la sustancia activa.
• 2.1.3 Composici髇 cuantitativa y cualitativa (sustancia activa, otros componentes, impurezas, variaci髇 de un lote a otro). Si la sustancia activa es una mezcla de componentes activos, deber醤 describirse por separado los principales, indic醤dose su proporci髇 en la mezcla.
• 2.1.4 Estado f韘ico, granulometr韆, forma de las part韈ulas, densidad, densidad aparente; para l韖uidos: viscosidad, tensi髇 superficial.
• 2.1.5 Procedimiento de fabricaci髇. Eventuales tratamientos espec韋icos.

2.2 Caracterizaci髇 de la sustancia o sustancias activas.

• 2.2.1 Denominaci髇 gen閞ica, denominaci髇 qu韒ica conforme a la nomenclatura de la UIQPA (Uni髇 Internacional de Qu韒ica Pura y Aplicada), otras denominaciones y abreviaturas gen閞icas internacionales. N鷐ero CAS (Chemical Abstract Service Number).
• 2.2.2 F髍mula desarrollada, f髍mula molecular, peso molecular. Sustancias activas resultado de un proceso de fermentaci髇: origen microbiano (nombre y lugar de la colecci髇 de cultivos reconocida como autoridad internacional de dep髎ito donde se encuentre depositada la cepa, si es posible una colecci髇 de la Uni髇 Europea, n鷐ero de registro y todas las propiedades morfol骻icas, fisiol骻icas, gen閠icas y moleculares pertinentes para su identificaci髇). En el caso de cepas modificadas gen閠icamente, se proporcionar� informaci髇 relativa a la modificaci髇 gen閠ica en cuesti髇.
• 2.2.3 Pureza, identificaci髇 y cualificaci髇 de las impurezas qu韒icas y microbianas y de las sustancias t髕icas existentes, confirmaci髇 de la ausencia de organismos de producci髇.
• 2.2.4 Propiedades pertinentes.-Propiedades f韘icas de las sustancias qu韒icamente definidas: constante de disociaci髇, valores de pKa, propiedades electrost醫icas, punto de fusi髇, punto de ebullici髇, densidad, presi髇 de vapor, solubilidad en agua y en disolventes org醤icos, Kow y Koc, espectro de masa y de absorci髇, datos relativos al NMR, posibles is髆eros y cualquier otra propiedad f韘ica pertinente.
• 2.2.5 Procedimientos de obtenci髇 y purificaci髇, medios empleados y, para los productos de fermentaci髇, variaci髇 en la composici髇 de los lotes.

2.3 Caracterizaci髇 del aditivo: propiedades fisicoqu韒icas y tecnol骻icas.

• 2.3.1 Estabilidad de cada f髍mula del aditivo respecto a la exposici髇 a agentes atmosf閞icos como la luz, la temperatura, el pH, la humedad, el ox韌eno y el material de envasado. Per韔do de validez para su comercializaci髇.
• 2.3.2 Estabilidad de cada f髍mula del aditivo durante la preparaci髇 y el almacenamiento de las premezclas y los piensos, en particular, estabilidad frente a los procesos operacionales y las condiciones de almacenaje previstos (calor, humedad, esfuerzo de cizallamiento, tiempo y material de envasado). Posible degradaci髇 o descomposici髇 de los productos. Per韔do de validez del aditivo.
• 2.3.3 Otras propiedades fisicoqu韒icas y tecnol骻icas pertinentes para la obtenci髇 y conservaci髇 de mezclas homog閚eas en las premezclas y en los piensos, propiedades electrost醫icas y relativos a la formaci髇 de polvo y capacidad de dispersi髇 de los l韖uidos.
• 2.3.4 Incompatibilidades o interacciones previstas con piensos, excipientes, otros aditivos aprobados o medicamentos.

2.4 Condiciones de empleo del aditivo.

• 2.4.1 Los aditivos que tengan efectos tecnol骻icos y zoot閏nicos importantes deben cumplir los requisitos de ambas solicitudes. Las solicitudes relativas a cada aditivo deber醤 identificarse y justificarse.
• 2.4.2 Empleo tecnol骻ico propuesto en la fabricaci髇 de piensos o, en su caso, de materias primas.
• 2.4.3 Empleos previstos en la alimentaci髇 animal (por ejemplo, especies o categor韆s de animales, grupo de edad o fase de producci髇 del animal, tipo de pienso y contraindicaciones).
• 2.4.4 M閠odos y niveles propuestos de inclusi髇 en premezclas y piensos, o, en su caso, materias primas, expresados como porcentaje del aditivo y sustancias qu韒icamente especificadas en t閞minos de peso en premezclas, piensos o, en su caso, materias primas, incluida la dosis propuesta en el pienso final y la duraci髇 propuesta para la administraci髇 y, en su caso, el plazo de retirada.
• 2.4.5 Se proporcionar醤 datos sobre otros empleos conocidos de la sustancia activa (por ejemplo en alimentos, medicina humana o veterinaria, agricultura e industria).
• 2.4.6 La ficha de datos de seguridad propuesta de acuerdo con las disposiciones del Real Decreto 1078/1993, de 2 de julio, por el que se aprueba el Reglamento sobre clasificaci髇, envasado y etiquetado de preparados peligrosos, y, en su caso, las medidas propuestas para la prevenci髇 de los riesgos laborales y los medios propuestos de protecci髇 durante los procesos de fabricaci髇, manipulaci髇, utilizaci髇 y eliminaci髇.

2.5 M閠odos de control.

• 2.5.1 Descripci髇 de los m閠odos empleados para establecer los criterios enunciados en los puntos 2.1.3, 2.1.4, 2.2.3, 2.2.4, 2.3.1, 2.3.2, 2.3.3 y 2.3.4.
• 2.5.2 Descripci髇 de los m閠odos de an醠isis cualitativo y cuantitativo utilizados en el control rutinario de la sustancia activa en las premezclas y los piensos. Este m閠odo deber� validarse con una prueba del anillo en la que participen por lo menos cuatro laboratorios o se validar� internamente de acuerdo con las directrices internacionales armonizadas para la validaci髇 interna de m閠odos de an醠isis (1) en relaci髇 con los siguientes par醡etros: aplicabilidad, selectividad, calibraci髇, exactitud, precisi髇, intervalo, l韒ite de detecci髇, l韒ite de cualificaci髇 sensitiva, robustez y practicabilidad. Deber醤 proporcionarse pruebas de que estas caracter韘ticas han sido evaluadas (2.5.4).
• 2.5.3 Descripci髇 de los m閠odos de an醠isis cualitativo y cuantitativo utilizados para determinar el residuo o residuos marcadores (2) de la sustancia activa en los tejidos o los productos animales en cuesti髇.
• 2.5.4 Los m閠odos mencionados en los puntos 2.5.2 y 2.5.3 deben ir acompa馻dos de informaci髇 relativa al m閠odo de muestreo aplicado, el porcentaje de recuperaci髇, la especificidad, la exactitud, los l韒ites de detecci髇, los l韒ites de cuantificaci髇 y el m閠odo de validaci髇 utilizado. Los patrones de referencia de la sustancia activa y del/de los residuo(s) marcador(es) deben estar disponibles, as� como informaci髇 relativa a las condiciones de almacenamiento 髉timas para estos patrones de referencia. A la hora de concebir los m閠odos se debe tener en cuenta que los l韒ites de cuantificaci髇 deben ser inferiores a los LMR. Adem醩, debe tenerse en cuenta su idoneidad para realizar an醠isis rutinarios.

3. Cap韙ulo III: Estudios sobre la eficacia del aditivo.

3.1 Estudios relativos a los efectos en los piensos.-

Estos estudios tendr醤 por objeto los aditivos tecnol骻icos, tales como los agentes antioxidantes, conservantes, aglutinantes, emulsionantes, estabilizadores, gelificantes, modificadores de pH, etc., que se destinen a mejorar o estabilizar las caracter韘ticas de las premezclas y de los piensos pero que no tienen efectos biol骻icos directos en los productos de origen animal. Todas las actividades o efectos del aditivo que se presenten deber醤 estar justificados a trav閟 de informaci髇 cient韋ica.

Deber� probarse la eficacia del aditivo por medio de los criterios adecuados establecidos en m閠odos reconocidos aceptables en las condiciones de empleo previstas en comparaci髇 con piensos de control adecuados. Estos estudios se elaborar醤 y se realizar醤 de modo que permitan una evaluaci髇 estad韘tica.

Se proporcionar� informaci髇 completa sobre las sustancias activas, los preparados, las premezclas y los piensos analizados, el n鷐ero de referencia de los lotes y las condiciones detalladas del tratamiento y las pruebas. Para cada estudio se describir醤 los efectos positivos y negativos, tanto biol骻icos como tecnol骻icos.

3.2 Estudios de los efectos en los animales.-

Los estudios relativos a los aditivos zoot閏nicos se realizar醤 comparando cada una de las especies o las categor韆s animales a las que se destine el aditivo con grupos de control negativo (sin antibi髏icos, promotores del crecimiento u otras sustancias medicamentosas) y, eventualmente, con grupos de animales a los que se administran piensos que contengan aditivos aprobados en la UE, de reconocida eficacia en las dosis recomendadas (control positivo).

Los animales utilizados estar醤 sanos y formar醤 preferiblemente un grupo homog閚eo.

Los estudios permitir醤 evaluar la eficacia del aditivo de acuerdo con las pr醕ticas ganaderas de la UE. En la medida de lo posible, los protocolos utilizados en todas las pruebas tendr醤 el mismo dise駉, a fin de que, en su caso, se pueda probar la homogeneidad de los datos y se puedan utilizar 閟tos (si las pruebas as� lo indican) para una evaluaci髇 estad韘tica.

No se recomienda ning鷑 m閠odo en particular, al permitirse la flexibilidad en la elecci髇 de criterios cient韋icos al dise馻r y realizar los estudios. El dise駉 experimental utilizado se justificar� de acuerdo con el empleo propuesto del aditivo e incluir� consideraciones relativas a su idoneidad estad韘tica.

3.2.1 En relaci髇 con los coccidiost醫icos y otras sustancias medicamentosas.-

Deber� atenderse, en primer lugar, a la comprobaci髇 de los efectos espec韋icos (por ejemplo, especies controladas, fases afectadas del ciclo vital) y, especialmente, a las propiedades profil醕ticas (por ejemplo, morbilidad, mortalidad, n鷐ero de ooquistes y calificaci髇 de las lesiones).

Se adjuntar� informaci髇 sobre la eficacia nutritiva y sobre el crecimiento de los animales.

Los datos sobre la eficacia requeridos hacen referencia a tres tipos de investigaci髇 de los animales diana:

• a) Experimentos controlados en jaulas en bater韆 (infecciones simples y compuestas);
• b) Estudios controlados en corral (simulaci髇 de las condiciones de empleo);
• c) Estudios de campo controlados (condiciones de empleo reales).

Simult醤eamente, y si ello fuera pertinente, en las pruebas de eficacia se registrar� informaci髇 adicional a fin de facilitar una evaluaci髇 de las interferencias en el crecimiento y en la transformaci髇 de los piensos (aves de abasto, gallinas ponedoras y conejos) y los efectos en la fertilidad y fecundidad de los huevos (aves de cr韆).

3.2.2 En relaci髇 con otros aditivos zoot閏nicos.-

Se facilitar� informaci髇 sobre los efectos en la alimentaci髇, el crecimiento, la eficacia nutritiva (preferiblemente sobre una base s髄ida), la calidad y el rendimiento del producto y cualquier otro par醡etro que tenga efectos positivos sobre los animales, el medio ambiente, el productor o el consumidor. En su caso, los estudios incluir醤 una indicaci髇 de la relaci髇 dosis/respuesta.

3.2.3 Condiciones experimentales.-

Las pruebas se realizar醤 por lo menos en dos lugares diferentes. Se describir醤 por separado y proporcionar醤 detalles de los controles y de cada tratamiento experimental. El protocolo de las pruebas se elaborar� cuidadosamente, teniendo en cuenta los siguientes datos descriptivos generales:

• 3.2.3.1 Reba駉 o piara: Lugar y tama駉; condiciones de alimentaci髇 y de crianza, y m閠odo de alimentaci髇; para las especies acu醫icas, tama駉 y n鷐ero de tanques o cisternas de la explotaci髇 y calidad del agua.
• 3.2.3.2 Animales: especie (las especies acu醫icas destinadas al consumo humano se identificar醤 mediante su nombre corriente, seguido de su denominaci髇 latina o Linnean entre par閚tesis), raza, edad, sexo, m閠odo de identificaci髇, fase fisiol骻ica y estado general de salud.
• 3.2.3.3 N鷐ero de los grupos de experimentaci髇 y de control; n鷐ero de animales en cada grupo: El n鷐ero de animales que participan en las pruebas permitir� el an醠isis estad韘tico. Se establecer醤 los m閠odos de evaluaci髇 estad韘tica. Para mostrar el efecto mencionado se proporcionar醤 como m韓imo tres (3) pruebas independientes comparables a nivel de p R 0,05 en cada una de las categor韆s de animales propuestas. En el caso de los rumiantes, se podr� aceptar un nivel de probabilidad m醩 bajo, p R 0,10. El informe incluir� todos los animales o unidades experimentales que ya han participado en las pruebas. Se informar� de los casos que no se puedan evaluar debido a la falta o la p閞dida de informaci髇, as� como su distribuci髇 en los grupos de animales clasificados.
• 3.2.3.4 Dietas: Descripci髇 de la fabricaci髇 y la composici髇 cuantitativa de la dieta o dietas en t閞minos de ingredientes utilizados, nutrientes pertinentes (valores analizados) y energ韆. Registros de alimentaci髇.
• 3.2.3.5 Concentraci髇 en los piensos de la sustancia activa (y, en su caso, de las sustancias utilizadas como elemento de comparaci髇), determinada mediante un an醠isis de control con el m閠odo reconocido apropiado: N鷐ero de referencia de los lotes.
• 3.2.3.6 Fecha y duraci髇 exacta de las pruebas: Fecha y tipo de los ex醡enes realizados.
• 3.2.3.7 Estudios del establecimiento de la dosis: El objetivo de estos estudios es explicar los motivos que han conducido a afirmar que una dosis o una serie de dosis determinada(s) presenta(n) una eficacia 髉tima. La determinaci髇 de la dosis se har� sobre la base de un control (sin antibi髏icos, promotores del crecimiento u otras sustancias medicamentosas) y como m韓imo a tres niveles distintos de cero en los animales diana.
• 3.2.3.8 Se comunicar� la fecha y la ocurrencia de toda consecuencia negativa del tratamiento sobre individuos o grupos (detalles del programa de observaci髇 aplicado en el estudio).
• 3.2.3.9 Todos los aditivos estudiados en condiciones de explotaci髇 dispondr醤 de pruebas cient韋icas v醠idas en relaci髇 con la seguridad para el usuario, el consumidor, el animal y el medio ambiente. Si un aditivo no cumple los requisitos de seguridad de los consumidores, los estudios sobre el mismo se dise馻r醤 para prevenir que los productos animales derivados de los animales de prueba se introduzcan en la cadena de alimentaci髇 humana.

3.3 Estudios de la calidad de los productos animales.-

En su caso, se examinar醤 las caracter韘ticas organol閜ticas, nutritivas, higi閚icas y tecnol骻icas de los productos de origen animal.

3.4 Estudios de los efectos sobre las caracter韘ticas de los residuos de origen animal.-

Si el aditivo est� destinado a modificar determinadas caracter韘ticas de los residuos de origen animal (por ejemplo, nitr骻eno, f髎foro, olor, volumen) se exigir醤 estudios que prueben estas propiedades.

4. Cap韙ulo 4: Estudios sobre la seguridad de empleo del aditivo.

Los estudios indicados en este cap韙ulo se destinar醤 a evaluar:

• La seguridad de empleo del aditivo para las especies diana,
• Los riesgos asociados con la selecci髇 y transferencia de la resistencia a los antibi髏icos y el incremento de la persistencia y excreci髇 de pat骻enos intestinales,
• Los riesgos que pueda representar para el consumidor la ingesti髇 de alimentos que contengan residuos del aditivo o de sus metabolitos,
• Los riesgos que puedan entra馻r la inhalaci髇 y el contacto con las mucosas, los ojos o la piel para las personas que manipulen el aditivo puro o incorporado a las premezclas o a los piensos,
• Los riesgos de los efectos negativos para el medio ambiente del propio aditivo o de los productos derivados del mismo, ya sea directamente o a trav閟 de los excrementos de animales.

Se tendr醤 en cuenta las incompatibilidades e interacciones conocidas entre el aditivo y medicamentos veterinarios y componentes de dietas pertinentes para las especies en cuesti髇.

Normalmente, se requerir� la totalidad de estos estudios para todos los aditivos, a menos que la Directiva contenga exclusiones o modificaciones espec韋icas respecto a alguno.

En general, se aceptar� un n鷐ero m醩 limitado de estudios cuando se proponga ampliar la autorizaci髇 de empleo a especies que se encuentren fisiol骻ica y metab髄icamente pr髕imas a la especie para la cual el empleo del aditivo ya est� autorizado. Este conjunto reducido de datos demostrar� la seguridad en relaci髇 con las nuevas especies, as� como la ausencia de diferencias importantes en relaci髇 con la evoluci髇 metab髄ica y los residuos en los tejidos comestibles. Se justificar� el LMR propuesto y el plazo de retirada relativo a las especies en cuesti髇.

Con objeto de evaluar los riesgos para el consumidor y establecer en consecuencia los LMR y el plazo de retirada, se proporcionar� la siguiente informaci髇:

• La estructura qu韒ica de la sustancia activa,
• El metabolismo de las especies diana propuestas,
• La naturaleza de los residuos en estas especies diana,
• Estudio de depleci髇 de los tejidos de los residuos,
• Datos sobre los efectos biol骻icos de la sustancia activa y sus metabolitos.

El conocimiento de la biodisponibilidad de los residuos (ligados y no ligados) podr� ser de utilidad especialmente en caso de que se produzcan muchos metabolitos y no se pueda se馻lar ning鷑 residuo marcador (v閍se punto 4.1.3.3).

Adem醩, el conocimiento de la composici髇 y de las propiedades fisicoqu韒icas y biol骻icas de las principales sustancias en los excrementos derivadas del aditivo es imprescindible para determinar los estudios necesarios para la evaluaci髇 del riesgo de persistencia o de efectos negativos sobre el medioambiente (v閍se punto 4.5).

4.1 Estudios sobre las especies diana.

4.1.1 Pruebas de tolerancia en las especies diana/categor韆s de animales.-

El objetivo es determinar el margen de seguridad (es decir, el margen entre la dosis m醲ima propuesta en los piensos y la dosis que provoque efectos negativos). Sin embargo, un margen de seguridad de un factor de por lo menos diez se considerar� suficiente para no requerir ninguna prueba suplementaria. Esta prueba de tolerancia deber� llevarse a cabo en las especies diana/las categor韆s animales preferiblemente durante todo el per韔do de producci髇, si bien normalmente se aceptar� un per韔do de prueba de un mes. Esto requiere por lo menos la evaluaci髇 de signos cl韓icos y otros par醡etros para determinar efectos en la salud de los animales diana. Se incluir� un grupo de control negativo (sin antibi髏icos, promotores de crecimiento u otras sustancias medicamentosas). En funci髇 del perfil toxicol骻ico, tambi閚 podr醤 requerirse par醡etros adicionales. En esta secci髇 se comunicar� asimismo cualquier efecto nocivo detectado durante las pruebas de eficacia.

Siempre que el producto se destine para uso en animales que pueden utilizarse para la cr韆, deber醤 llevarse a cabo estudios para identificar posibles deficiencias en la funci髇 reproductiva general masculina o femenina o efectos da駃nos en la descendencia derivados de la administraci髇 del aditivo investigado.

4.1.2 Seguridad microbiol骻ica del aditivo.

4.1.2.1 Todos los estudios har醤 referencia al m醩 alto nivel de dosis propuesto.

4.1.2.2 Si la sustancia activa presenta actividad antimicrobiana a nivel de utilizaci髇 en el pienso, se determinar� la Concentraci髇 M韓ima Inhibitoria (CMI) en las bacterias pat骻enas y no pat骻enas, end骻enas y ex骻enas apropiadas, de conformidad con procedimientos estandarizados.

4.1.2.3 Pruebas

para determinar la capacidad del aditivo para:

• Inducir la resistencia cruzada a los antibi髏icos pertinentes,
• Seleccionar cepas bacterianas resistentes, en condiciones de campo, en las especies diana; en caso afirmativo, se estudiar醤 los mecanismos gen閠icos de transferencia de los genes resistentes.

4.1.2.4 Pruebas destinadas a determinar el efecto del aditivo:

• Sobre determinados pat骻enos oportunistas del tracto digestivo (por ejemplo enterobacteriaceae, enterococos y clostridia),
• En la diseminaci髇 o excreci髇 de microorganismos zoon髏icos pertinentes, por ejemplo 玸almonella spp�, 玞ampylobacter spp�.

4.1.2.5 En caso de que la sustancia activa demuestre poseer una acci髇 antimicrobiana, se efectuar醤 estudios de campo para determinar la resistencia bacteriana del aditivo.

4.1.3 Estudios del metabolismo y de los residuos.

4.1.3.1 El objetivo de los estudios es:

• Identificar las v韆s metab髄icas de la sustancia activa como base para su evaluaci髇 toxicol骻ica,
• Identificar los residuos y determinar su cin閠ica en los tejidos y productos comestibles (leche, huevos),
• Identificar las sustancias excretadas como requisito previo para evaluar su impacto en el medio ambiente.

En ocasiones, por ejemplo en los aditivos derivados por fermentaci髇, ser� necesario ampliar estos estudios a otras sustancias a馻didas o derivadas durante el proceso de fermentaci髇, como en el caso de la presencia de una toxicidad significativa en relaci髇 con la del componente o componentes activos del aditivo.

4.1.3.2 Aspectos farmacocin閠icos: En la planificaci髇 y el dise駉 experimental de los estudios se debe tener en cuenta la categor韆 anat髆ica, fisiol骻ica (edad, tipo, sexo) y zoot閏nica y las particularidades ambientales de la poblaci髇 diana. En su caso, se tendr� en cuenta la influencia de la microflora del intestino o de la panza, del ciclo enterohep醫ico y de la cecotrofia. El r間imen de dosis de las pruebas ser� el mismo que el que se pretende utilizar y, en caso justificado, incluso un m鷏tiplo de la mencionada dosis. La sustancia activa (incluida la sustancia etiquetada) se incorporar� a la alimentaci髇 a menos que exista un motivo justificado para no hacerlo.

Se requerir醤 los siguientes estudios:

• Balance metab髄ico y cin閠ica del plasma/la sangre tras la administraci髇 de una sola dosis a fin de evaluar el 韓dice y grado de absorci髇, distribuci髇 y excreci髇 (orina, excrementos, branquias, bilis, aire expirado, leche o huevos),
• Identificaci髇 de los principales (T 10 por 100) metabolitos en los excrementos; excepto si uno de los metabolitos menos importantes (R 10 por 100) presenta inter閟 toxicol骻ico,
• Distribuci髇 del material etiquetado en tejidos y productos tras la administraci髇 de una sola dosis a animales que ya han alcanzado un equilibrio constante con el aditivo sin etiqueta.

Los estudios mencionados en los puntos 4.1.3.1 y 4.1.3.3 incluir醤 el indicador de is髏opos o m閠odos pertinentes alternativos.

4.1.3.3 Estudio de los residuos: Identificaci髇 de los residuos (compuesto de origen, metabolitos, productos de degradaci髇, residuos ligados (3) ) que representan m醩 de un 10 por 100 del residuo total (excepto si un metabolito de menor importancia presenta inter閟 toxicol骻ico) en los tejidos y productos comestibles (leche, huevos) en equilibrio metab髄ico, es decir, despu閟 de la administraci髇 de varias dosis de la sustancia etiquetada; coeficiente del residuo marcador en relaci髇 con los residuos totales,

Estudio cin閠ico de los residuos en los tejidos (incluidos, si procede, la leche y los huevos) durante el per韔do de depleci髇 una vez logrado el equilibrio y utilizando el nivel m醩 alto del perfil metab髄ico propuesto, determinaci髇 del tejido diana (4) y del residuo marcador,

Estudio de depleci髇 del residuo marcador de los tejidos diana (incluidos, en su caso, la leche y los huevos) una vez eliminado el aditivo despu閟 de una repetida administraci髇 conforme a las condiciones de uso propuestas y que sea suficiente para alcanzar el equilibrio constante, con objeto de establecer un plazo de retirada sobre la base del LMR establecido,

El tiempo de espera del aditivo no ser� inferior al tiempo necesario para que la concentraci髇 del residuo marcador determinado en el tejido diana llegue a ser inferior al valor LMR (l韒ite de confianza de 95 por 100). El establecimiento de los momentos temporales espaciados, convenientemente elegidos por referencia a la fase de depleci髇 de la sustancia activa y de sus metabolitos, y estudiar por lo menos cuatro animales por momento temporal en funci髇 de las especies (tama駉, variabilidad gen閠ica) se considerar� requisito m韓imo (5) .

4.2 Estudios con animales de laboratorio.-

Estos estudios analizar醤 la sustancia activa por medio de m閠odos de prueba estandarizados internacionalmente reconocidos de conformidad con las Directrices de la OCDE sobre detalles metodol骻icos o las disposiciones del Real Decreto 2043/1994 (BPL). Podr� ser necesario realizar estudios adicionales sobre metabolitos particulares producidos por las especies diana, si 閟tos no aparecen de forma significativa en las especies de prueba en el laboratorio. Adem醩, si existen datos referentes a las personas, 閟tos deber醤 considerarse a la hora de decidir los estudios adicionales que deber醤 llevarse a cabo.

4.2.1 Toxicidad aguda.-

Se efectuar醤 estudios de toxicidad aguda por v韆 oral por lo menos con dos especies mam韋eras. Si procede, se sustituir� una de las especies de laboratorio por una especie diana. No ser� necesario determinar el LD50 exacto; normalmente, se requerir� una determinaci髇 aproximada de la dosis letal m韓ima. A fin de reducir el n鷐ero de animales necesarios y de minimizar su sufrimiento, la dosis m醲ima no deber� sobrepasar los 2.000 mg/kg de peso corporal; se recomienda aplicar m閠odos alternativos (ensayo l韒ite, m閠odo de dosis fija, m閠odo de clase t髕ica aguda).

Los riesgos para los trabajadores se evaluar醤 mediante una serie de estudios en los que se utilizar� el producto (sustancia activa m醩 excipiente en la forma en que se comercializar�). Se realizar醤 estudios sobre el efecto irritante en la piel y, si los resultados son positivos, se evaluar� el efecto irritante en las membranas mucosas (por ejemplo, el ojo). Asimismo, se evaluar� el potencial alerg閚ico y el potencial de sensibilizaci髇 cut醤ea. En caso de que el producto pueda formar polvo o neblina susceptibles de ser respirados, se realizar醤 estudios sobre la toxicidad aguda por inhalaci髇 del producto.

4.2.2 Estudios de genotoxicidad, incluida la mutagenicidad.-

A fin de identificar sustancias activas y, si procede, sus metabolitos y sus productos de degradaci髇 con propiedades mut醙enas y genot髕icas, se realizar� una combinaci髇 selectiva de por lo menos tres pruebas diferentes de genotoxicidad. Normalmente, la bater韆 de ensayos incluir� pruebas de los sistemas procari髏ico y eucari髏ico, incluidos los sistemas de ensayo in vitro e in vivo en mam韋eros. Si procede, las pruebas se llevar醤 a cabo con y sin activaci髇 metab韑ica mam韋era.

Se justificar� la elecci髇 de las pruebas en t閞minos de fiabilidad para evaluar los efectos genot髕icos en relaci髇 con diversos aspectos gen閠icos a nivel de gen, cromosoma y genoma. En funci髇 de los resultados de las pruebas, del perfil toxicol骻ico general de la sustancia y del uso previsto, podr� indicarse la conveniencia de efectuar ex醡enes complementarios. Los ensayos se realizar醤 de conformidad con procedimientos establecidos, actualizados y validados. Si el objetivo del ensayo es la m閐ula 髎ea, en caso de que el resultado sea negativo se requerir� una prueba de la exposici髇 de las c閘ulas a la sustancia de ensayo.

4.2.3 Estudios de toxicidad oral subcr髇ica (noventa d韆s).-

La duraci髇 de los ensayos ser�, como m韓imo, de noventa d韆s. Por lo que se refiere a los aditivos destinados al uso en especies animales utilizadas en la producci髇 de alimentos, los ensayos se llevar醤 a cabo con dos especies animales, una de las cuales ser� una especie no roedora, que pueden ser las especies diana. Por lo que se refiere a los aditivos destinados al uso en animales que no se destinan al consumo humano, bastar醤 los estudios sobre las especies diana: A fin de obtener una reacci髇 a la dosis, la sustancia activa se administrar� oralmente por lo menos a tres niveles y a un grupo de control.

Normalmente, la dosis m醲ima provocar� efectos da駃nos. La dosis m韓ima no deber韆 provocar ning鷑 efecto t髕ico.

4.2.4 Estudios de toxicidad oral cr髇ica (incluidos los estudios de carcinogenicidad).-

Los estudios de toxicidad cr髇ica, que podr醤 incluir el examen de la carcinogenicidad, deber醤 efectuarse por lo menos con una especie de roedores.

El examen de la carcinogenicidad no ser� necesario si la sustancia activa y sus metabolitos:

• Dan regularmente resultados negativos en una gama adecuada de pruebas de genotoxicidad,
• No est醤 estructuralmente relacionados con agentes carcin骻enos conocidos, y
• No se馻lan ning鷑 efecto indicativo de una posible (pre)neoplasia en ensayos de toxicidad cr髇ica.

4.2.5 Estudios de toxicidad reproductiva, incluida la teratogenicidad.

4.2.5.1 Estudio de toxicidad reproductiva en dos generaciones: Los estudios de los efectos en la reproducci髇 se extender醤 como m韓imo a dos generaciones en l韓ea directa (F1, F2) y podr醤 combinarse con un examen de teratogenicidad. La sustancia objeto del estudio se administrar� a machos y hembras en un momento adecuado previo al apareamiento. La administraci髇 se prolongar� hasta el destete de la segunda generaci髇 filial (F2).

Todos los par醡etros referentes a la fertilidad, la gestaci髇, el parto, el comportamiento materno, la lactancia, el crecimiento y el desarrollo de la primera generaci髇 filial (F1) desde la concepci髇 hasta la madurez, y el desarrollo de la segunda generaci髇 filial (F2) hasta el destete deber醤 estudiarse y anotarse cuidadosamente.

4.2.5.2 Estudio de teratogenicidad: El estudio de teratogenicidad incluye el examen de embriotoxicidad y de fetotoxicidad. Se realizar� por lo menos en dos especies.

4.2.6 Estudios de metabolismo y disposici髇.-

Se realizar醤 estudios sobre absorci髇, distribuci髇 en los fluidos y tejidos corporales y v韆s de excreci髇. Se llevar� a cabo un estudio metab髄ico, incluidos el equilibrio y la determinaci髇 metab髄icos de los principales metabolitos en la orina y los excrementos, en animales de ambos sexos de las mismas especies que los utilizados en los estudios toxicol骻icos. Se administrar� una sola dosis de la mol閏ula etiquetada (v閍se punto 4.1.3) en estado de equilibrio constante alcanzado con el uso del compuesto no etiquetado en una dosis igual al nivel m醩 alto propuesto para el uso en el animal diana.

4.2.7 Biodisponibilidad de los residuos.-

Para la evaluaci髇 del riesgo para los consumidores de determinados residuos de los productos de origen animal, a saber, los residuos ligados, se podr� tener en cuenta un factor de seguridad adicional basado en la determinaci髇 de su biodisponibilidad con animales de laboratorio adecuados y m閠odos reconocidos.

4.2.8 Otros estudios toxicol骻icos y farmacol骻icos espec韋icos.-

Si persiste alg鷑 motivo de duda, se llevar醤 a cabo estudios adicionales que proporcionen informaci髇 complementaria de utilidad para la evaluaci髇 de la seguridad de la sustancia activa y sus residuos.

4.2.9 Determinaci髇 del nivel de efecto nulo (NOEL).-

Para determinar un NOEL expresado en t閞minos de mg/kg de peso corporal diario se tendr醤 en cuenta todos los resultados anteriormente mencionados, as� como todos los datos pertinentes publicados (incluida cualquier informaci髇 sobre los efectos de la sustancia activa en el ser humano) y, en su caso, informaci髇 sobre estructuras qu韒icas estrechamente relacionadas. Se seleccionar� el NOEL m醩 bajo.

Sin embargo, el NOEL que deber� utilizarse para el c醠culo de la IDA se seleccionar� sobre la base de los efectos toxicol骻icos o farmacol骻icos seg鷑 el caso. La IDA para determinados aditivos, por ejemplo los antibacterianos, se establecer� sobre la base de los efectos en la microflora del intestino humano. A falta de m閠odos aceptados y validados internacionalmente para describir la flora del intestino, ser� m醩 adecuado describir los efectos en cepas bacterianas sensibles del intestino humano seleccionadas.

4.3 Evaluaci髇 de la seguridad para el consumo humano.

4.3.1 Propuesta de ingesta diaria admisible (IDA) del aditivo.-

Si procede, se propondr� un valor IDA.

El valor IDA (expresado en t閞minos de miligramos de aditivo o de material relacionado con el aditivo por persona por d韆) se deriva dividiendo el NOEL (el nivel de efecto nulo) por un factor de seguridad adecuado y multiplicando por un peso corporal humano medio de 60 kilogramos. Este NOEL expresado en t閞minos de miligramos por kilogramo de peso corporal por d韆, se podr� seleccionar sobre la base de datos biol骻icos o farmacol骻icos disponibles. En algunos casos, el valor IDA basado en las propiedades microbiol骻icas de los aditivos ser� m醩 pertinente. La elecci髇 depender� de qu� propiedad es la m醩 pertinente en t閞minos de riesgo para la salud del consumidor.

El factor de seguridad utilizado para determinar el valor IDA para un aditivo espec韋ico se seleccionar� teniendo en cuenta lo siguiente:

• La naturaleza del efecto biol骻ico utilizado para identificar el NOEL,
• La pertinencia de este efecto sobre el hombre y su reversibilidad,
• La gama y calidad de los datos utilizados para identificar el NOEL,
• Cualquier conocimiento sobre el efecto de los componentes del residuo.

Para calcular el valor IDA es habitual emplear un factor de seguridad de por lo menos 100 (es decir, un factor 10 a fin de tener en cuenta la posible variaci髇 entre especies y otro factor 10 a fin de tener en cuenta las posibles diferencias en las reacciones individuales de los seres humanos). Si se dispone de datos sobre la sustancia activa en relaci髇 con el ser humano, se aceptar� un factor m醩 bajo de seguridad.

4.3.2 Propuesta de l韒ites m醲imos de residuos (LMR) del aditivo.-

Para calcular el LMR se asume que la ingesta de tejidos comestibles, productos de la leche y los huevos forma la 鷑ica fuente posible de exposici髇 para el ser humano. En caso contrario, deber� solicitarse autorizaci髇 para otras fuentes.

Varias de estas sustancias se han utilizado tanto como aditivos en la alimentaci髇 animal como en otras aplicaciones. En estos casos, los LMR calculados deber韆n ser id閚ticos. Puede haber casos en que, estrictamente por consideraciones cient韋icas, se calcule un LMR diferente para cada uso cuando la v韆, la cantidad, la frecuencia de dosificaci髇 y la duraci髇 de la misma difieren lo suficiente de las adecuadas para el empleo del aditivo en los piensos como para suponer que los procesos cin閠icos y metab髄icos arrojar醤 un perfil de residuos distinto. En estas circunstancias, se aplicar� el LRM m醩 estricto.

Para establecer un LMR se definir� la naturaleza qu韒ica del material relacionado con el f醨maco utilizado para determinar los niveles de residuo en el tejido. Es lo que se denomina residuo marcador, que no ha de ser necesariamente el residuo toxicol骻icamente pertinente, sino que se debe elegir como indicador conveniente para representar al residuo total significativo. Se establecer醤 los coeficientes del residuo marcador/los residuos totales en relaci髇 con el valor IDA (es decir, el coeficiente del residuo marcador/total de los residuos radiactivos, residuo de marcador/todos los residuos biol骻icamente activos) para todo el per韔do de duraci髇 de los estudios de depleci髇. En especial, deber� conocerse este coeficiente en relaci髇 con el momento de determinaci髇 de los LMR. Asimismo, se dispondr� de un m閠odo anal韙ico adecuado de este residuo marcador, a fin de asegurar que se respeta el LMR.

Para establecer los LMR (expresados en t閞minos de g/kg de residuo marcador por kilogramo de tejido o producto blando comestible) sobre la base de un valor IDA, se aplicar醤 los siguientes valores relativos al consumo diario de alimentos para seres humanos:

�	Mam韋eros - Gramos	Aves - Gramos	Pescado - Gramos
Carne	300	300	300 (6)
H韌ado	100	100	�
Ri駉nes	50	10	�
Grasa	50 (7)	90 (8)	�
+ Leche	1.500	�	�
+ Huevos	�	100	�

Los LMR individuales en diferentes tejidos deber醤 reflejar la cin閠ica de depleci髇 de los residuos en los tejidos de las especies animales destinados a uso. Se requerir� un m閠odo anal韙ico con un l韒ite de cuantificaci髇 por debajo del LMR (v閍se la secci髇 II, punto 2.5.3).

Si una sustancia puede producir residuos en los tejidos y los productos, los LMR propuestos ser醤 tales que la cantidad total de residuo toxicol骻icamente (o microbiol骻icamente) significativo injerido diariamente (9) est� por debajo del valor IDA (v閍se el cuadro anterior).

El LMR s髄o se establecer� previa consideraci髇 e inclusi髇 de otras posibles fuentes de exposici髇 del consumidor a los componentes de los residuos.

Los residuos relacionados con determinados aditivos podr醤 presentar niveles inferiores a los valores LMR en la leche, los huevos o la carne y, no obstante, incidir en la calidad de los alimentos, especialmente en determinados procesos de transformaci髇 de los alimentos, por ejemplo, el empleo de leche en la fabricaci髇 de quesos. Para tales aditivos, adem醩 del establecimiento de valores LMR, convendr� considerar un 玶esiduo m醲imo compatible con el proceso de transformaci髇 (de productos alimenticios)�.

No se requerir� valor LMR en los siguientes casos:

• No hay biodisponibilidad de los residuos ni se produce ning鷑 efecto da駃no en el intestino humano, incluida su microflora,
• Degradaci髇 total en nutrientes o en sustancias inofensivas en las especies diana,
• 玁o se especifica� el valor IDA a causa de una toxicidad baja en las pruebas con animales,
• En los casos en que se emplee 鷑icamente en la alimentaci髇 de animales de compa耥a,
• En los casos en que una sustancia est� autorizada como aditivo alimentario (10) , normalmente no se requerir� LMR si el residuo marcador es fundamentalmente la sustancia madre y constituye s髄o una fracci髇 insignificante del IDA del aditivo alimentario.

4.3.3 Propuesta de tiempo de espera para el aditivo.-

El tiempo de espera se establecer� sobre la base de los niveles LMR. El tiempo de espera comprende el per韔do inmediatamente posterior al cese de la administraci髇 de la f髍mula del aditivo propuesta, necesario para permitir que los niveles de residuo se sit鷈n por debajo de los niveles de LMR (l韒ite de confianza del 95 por 100).

Para establecer un plazo de espera, se podr� identificar un tejido comestible particular, a menudo denominado tejido diana, como sustituto de otros.

4.4 Evaluaci髇 de la seguridad de los trabajadores.-

Los trabajadores pueden estar sometidos principalmente a exposici髇 por inhalaci髇 o a exposici髇 t髉ica durante la fabricaci髇, la manipulaci髇 o el empleo del aditivo; por ejemplo, los trabajadores agr韈olas est醤 potencialmente expuestos durante los procesos de manipulaci髇 y mezcla del aditivo. Se proporcionar� informaci髇 adicional relativa al modo como se deben manipular las sustancias. Se incluir� una evaluaci髇 del riesgo para los trabajadores.

La experiencia en la f醔rica es con frecuencia una fuente importante de informaci髇 para evaluar los riesgos para los trabajadores derivados de la exposici髇 al propio aditivo, tanto por v韆 respiratoria como por v韆 cut醤ea. Especial atenci髇 merecen los aditivos/los piensos tratados con aditivos y los excrementos animales que se presentan en forma de polvo seco, o pueden dar lugar al mismo, as� como los aditivos de los piensos que pueden tener potencial alerg閚ico.

4.4.1 Evaluaci髇 del riesgo toxicol骻ico en relaci髇 con la seguridad de los trabajadores.

4.4.1.1 Efectos en el sistema respiratorio: Se proporcionar醤 pruebas de que los niveles de polvo en el aire no son peligrosos para la salud de los trabajadores. En caso necesario, se incluir醤 las siguientes pruebas: Pruebas de inhalaci髇 en animales de laboratorio, datos epidemiol骻icos publicados y los datos del solicitante en relaci髇 con su f醔rica y con las pruebas de irritabilidad y sensibilizaci髇 del sistema respiratorio.

4.4.1.2 Efectos en los ojos y la piel: Si se tienen, se proporcionar醤 pruebas directas de la ausencia de irritabilidad y sensibilizaci髇 en las personas en determinadas situaciones, que se completar醤 con los resultados de pruebas validadas en animales en relaci髇 con la irritaci髇 de la piel y el ojo, y con el potencial de sensibilizaci髇, efectuadas con el aditivo adecuado.

4.4.1.3 Toxicidad sist閙ica: Los datos sobre toxicidad derivados del cumplimiento de los requisitos de seguridad (incluidas la toxicidad por administraci髇 repetida, la mutagenicidad, la carcinogenicidad y la prueba de reproducci髇) se utilizar醤 para evaluar otros aspectos de la seguridad de los trabajadores, para lo que se tendr� en cuenta que la contaminaci髇 cut醤ea y la inhalaci髇 del aditivo constituyen las v韆s de exposici髇 m醩 probables.

4.4.2 Evaluaci髇 de la exposici髇.-

Se proporcionar� informaci髇 sobre el modo de empleo del aditivo que probablemente causa exposici髇 a trav閟 de todas las v韆s, es decir, por inhalaci髇, por ingesti髇 o por v韆 cut醤ea. Esta informaci髇 incluir�, a ser posible, una evaluaci髇 cuantitativa, como la concentraci髇 t韕ica en la atm髎fera, la contaminaci髇 cut醤ea o la ingesti髇. En caso de que no se disponga de informaci髇 cuantitativa, se proporcionar� informaci髇 suficiente para permitir una evaluaci髇 adecuada de la exposici髇.

4.4.3 Medidas de control de la exposici髇.-

De la informaci髇 de la evaluaci髇 toxicol骻ica y de exposici髇 se extraer� una conclusi髇 sobre los riesgos para la salud de los usuarios (sist閙icos, de toxicidad, irritaci髇 o sensibilizaci髇) al aplicar las medidas de control de la exposici髇 razonables dadas las circunstancias. Si el riesgo es inaceptable, se introducir醤 medidas de precauci髇 a fin de controlar o eliminar el riesgo de exposici髇. La mejor soluci髇 es la reformulaci髇 o la modificaci髇 del proceso de producci髇, empleo o eliminaci髇 del aditivo. El uso de equipos de protecci髇 individual se considerar� 鷑icamente como 鷏timo recurso de protecci髇 para proteger contra cualquier riesgo residual una vez se hayan introducido las medidas de control.

4.5 Evaluaci髇 del riesgo para el medio ambiente.-

Es importante tener en cuenta las consecuencias para el medio ambiente de los aditivos en los piensos, puesto que la administraci髇 de aditivos en la alimentaci髇 animal se realiza normalmente durante un largo per韔do de tiempo (incluso durante toda una vida), puede afectar a numerosos grupos de animales y muchos aditivos se absorben mal y aparecen pr醕ticamente intactos en los excrementos. No obstante, en algunos casos, la necesidad de evaluar los riesgos para el medio ambiente ser� limitada. No resulta adecuado establecer pautas estrictas en las presentes directrices generales. Para determinar el impacto medioambiental de un aditivo en la alimentaci髇 animal, se adoptar� un planteamiento gradual (v閍se esquema decisional), en el que, en una primera fase, se identifiquen claramente los aditivos que no necesitan m醩 pruebas. Para los dem醩 aditivos ser� necesario introducir una segunda fase de pruebas (fase II A) a fin de obtener informaci髇 adicional sobre la base de la cu醠 se podr� considerar necesario llevar a cabo estudios ulteriores (fase II B). En su caso, los estudios se llevar醤 a cabo de conformidad con las disposiciones del Real Decreto 2043/1994.

4.5.1 Fase I de evaluaci髇.-

El objetivo de la fase I de evaluaci髇 es determinar, en gran parte sobre la base de datos ya establecidos para otros fines, si es probable que un aditivo o sus metabolitos presenten efectos ambientales significativos.

No se realizar� la fase II de evaluaci髇 sobre la base de uno de los dos criterios siguientes:

• a) La naturaleza qu韒ica y el efecto biol骻ico del aditivo y de su uso indican que el impacto ser� insignificante: es decir, en los casos en que el aditivo o su metabolito o metabolitos principales (m醩 del 20 por 100 del total de residuos en los excrementos) son:
  • Sustancias fisiol骻icas/naturales (por ejemplo una vitamina o un mineral) que no alterar醤 la concentraci髇 en el ambiente, a menos que exista un motivo evidente que aconseje la evaluaci髇 (por ejemplo, cobre),
  • Aditivos destinados a los animales de compa耥a (excluidos los caballos).
• b) En el peor de los casos, la concentraci髇 ambiental prevista (PEC) es demasiado baja para resultar peligrosa.

Probablemente, el peor valor PEC de suelo aparecer� al esparcir en la tierra el abono generado durante el per韔do de m醲ima excreci髇 de los constituyentes residuales m醩 importantes (el aditivo y/o sus principales metabolitos). Deber� evaluarse el valor PEC en relaci髇 con cada uno de los principales componentes residuales en el abono y en relaci髇 con cada compartimiento en cuesti髇. Por lo que se refiere al compartimiento terrestre, no se requerir� ninguna evaluaci髇 adicional si el valor PEC no excede de los 100 lg/kg para el conjunto de los principales componentes residuales en el abono, o si los principales componentes residuales en el abono ya se han convertido (tiempo de degradaci髇 DT 50 R treinta d韆s) (en caso de que estos datos est閚 disponibles) en componentes naturales o en concentraciones de menos de 100 lg/kg, o si el valor PEC del suelo (5 cent韒etros de profundidad) es menor de 10 ug/kg.

Por lo que se refiere al agua, el peor valor PEC aparecer� ya sea por vertido directo de los piensos o los excrementos que contienen el aditivo y sus metabolitos en dep髎itos de agua o por medio de lixiviaci髇 del material que se encuentra en los excrementos o en el suelo en las aguas fre醫icas. Si se puede establecer de forma admisiblemente fiable que el valor PEC relativo a la contaminaci髇 de los dep髎itos de agua o del agua fre醫ica es menor de 0,1 lg por litro, no ser� necesario llevar a cabo la fase II de la evaluaci髇 del efecto medioambiental del aditivo en los medios acu醫icos.

En general, si el solicitante no puede demostrar que el aditivo se puede clasificar en una de estas categor韆s de exenci髇, o si el aditivo se libera directamente en el medio ambiente (por ejemplo, en la acuicultura), se requerir� la fase II de la evaluaci髇.

Esquema

4.5.2 Fase II de la evaluaci髇.-

La fase II de la evaluaci髇 se realizar� en dos partes: fase II A y fase II B.

Se evaluar� el potencial de bioacumulaci髇 del aditivo y de sus principales metabolitos, as� como su influencia sobre el margen de seguridad previsto. Se considera que la bioacumulaci髇 no es potencialmente significativa si, por ejemplo, el coeficiente de reparto, Kow, es R 3. Generalmente se requerir醤 las pruebas adecuadas de la fase II si no se pueden establecer estos m醨genes de seguridad.

4.5.2.1 Fase II A:

El objetivo de la fase II A de la evaluaci髇 es identificar el riesgo para el medio ambiente por medio de:

• El refinamiento del c醠culo de los valores PEC;
• La determinaci髇 de la relaci髇 entre la exposici髇, los niveles del aditivo y/o de sus principales metabolitos y los efectos nocivos a corto plazo en especies animales y vegetales sustitutas pertinentes para el compartimiento ambiental objeto de estudio;
• El uso de estos resultados para determinar los valores de la concentraci髇 prevista sin efecto (PNEC).

Para determinar el riesgo se recomienda el siguiente procedimiento secuencial:

• a) Si no se completa en la fase I, se calcular� un valor PEC m醩 preciso para cada compartimiento ambiental objeto de estudio. Para determinar el valor PEC se tendr� en cuenta lo siguiente:
  • La concentraci髇 de aditivo y/o de sus principales metabolitos en el abono tras la administraci髇 a animales del nivel de dosis propuesto del aditivo. Este c醠culo tendr� en cuenta el volumen de excrementos y los 韓dices de dosificaci髇;
  • La posible diluci髇 del material excretado relacionado con el aditivo por proceso normal de fabricaci髇 y almacenamiento del abono antes de ser utilizado en la tierra;
  • La adsorci髇/desorci髇 del aditivo y de sus metabolitos en el suelo, la persistencia de residuos en el suelo (DT50 y DT90); el sedimento en el caso de la acuicultura;
  • Otros factores como la fotolisis, la hidr髄isis, la evaporaci髇, la degradaci髇 en sistemas de sedimentaci髇 en el suelo o en el agua, la diluci髇 por medio del arado, etc閠era.

  A efectos de la fase II A de la evaluaci髇 del riesgo se adoptar� el valor PEC m醩 alto obtenido con estos c醠culos en relaci髇 con cada compartimiento ambiental objeto de estudio.

  En caso de preverse una alta persistencia en el suelo (DT90 T un a駉) de concentraciones superiores a 10 g/kg de suelo en equilibrio constante, podr� ser necesario realizar la evaluaci髇 prevista en la fase II B.

• b) A continuaci髇, se determinar醤 los niveles en los que aparecen importantes efectos negativos a corto plazo en relaci髇 con varios niveles tr骹icos en los compartimientos ambientales objeto de estudio (suelo, agua). Estas pruebas se realizar醤 conforme a las directrices de la OCDE (11) o a otras directrices similares establecidas. Pruebas pertinentes para el medio ambiente terrestre incluyen: toxicidad para las lombrices de tierra (concentraci髇 letal del 50 por 100, valor CL50), fitotoxicidad (concentraci髇 efectiva del 50 por 100, valor CE50) en plantas terrestres, efectos sobre los microorganismos del suelo (por ejemplo, CE50 para los efectos de metanog閚esis y fijaci髇 del nitr骻eno). Con respecto al entorno acu醫ico: peces, un estudio de CL50 de noventa y seis horas; 獶aphnia magna�, un estudio de CE50 de cuarenta y ocho horas; algas, un estudio de CL50 y un estudio de toxicidad para los organismos de sedimentaci髇.
• c) Se calcular� el valor PNEC para cada compartimiento ambiental objeto de estudio. Normalmente, este c醠culo se realizar� a partir del valor m醩 bajo observado (es decir, el resultado en la especie m醩 sensible) con un efecto nocivo negativo en las mencionadas pruebas de ecotoxicidad, dividiendo por un factor de seguridad de por lo menos 100 en funci髇 del indicador y del n鷐ero de especies de prueba que se utilicen.
• d) Se comparar醤 los valores PEC y PNEC calculados. El coeficiente aceptable del valor PEC con respecto al valor PNEC depender� de la naturaleza del resultado de la prueba utilizado para determinar el PNEC. Normalmente estar� entre 1 y 0,1. Si se identifican coeficientes perceptiblemente m醩 bajos que 閟tos, es poco probable que sea necesario realizar pruebas ecotoxicol骻icas adicionales, a menos que se espere una bioacumulaci髇. En cambio, unos coeficientes m醩 altos indicar醤 la necesidad de realizar pruebas correspondientes a la fase II B de la evaluaci髇.

4.5.2.2 Fase II B (estudios toxicol骻icos m醩 detallados):

Por lo que se refiere a los aditivos en relaci髇 a los cuales persisten dudas sobre su impacto medioambiental una vez realizada la fase II A de la evaluaci髇, se requerir醤 estudios m醩 detallados de sus efectos en las especies biol骻icas de los compartimientos ambientales que, de acuerdo con los resultados de los estudios de la fase II A, siguen presentando dudas. En este caso, ser� necesario realizar pruebas adicionales a fin de determinar los efectos cr髇icos y m醩 espec韋icos en las especies animales, vegetales y microbianas pertinentes. Es posible que en la fase II A de la evaluaci髇 se haya sobrestimado el valor PEC; para demostrarlo podr� ser necesario realizar mediciones de las concentraciones ambientales y de la persistencia del aditivo y/o de sus principales metabolitos en situaciones reales de uso.

En varias publicaciones, por ejemplo en las directrices de la OCDE, se describen las pruebas adicionales de ecotoxicidad que conviene realizar. Ser� necesario considerar tres categor韆s de especies ambientales, a saber, animales, plantas y microorganismos. Habr� que elegir cuidadosamente estas pruebas, asegur醤dose de que son las adecuadas para las condiciones de liberaci髇 y dispersi髇 del aditivo o sus metabolitos en el ambiente.

La evaluaci髇 del impacto en el compartimiento terrestre incluir�:

• Un estudio subletal de los efectos en las lombrices de tierra, estudios adicionales sobre el impacto en la microflora del suelo, pruebas de fitotoxicidad en una gama de especies vegetales econ髆icamente importantes, estudios en los invertebrados de los pastos, incluidos insectos y p醞aros silvestres.
• N.B. Puede que no sea necesario llevar a cabo una evaluaci髇 separada de la toxicidad en los mam韋eros, ya que, probablemente, este aspecto se eval鷈 en las pruebas de toxicidad en mam韋eros para la determinaci髇 del valor IDA.

La evaluaci髇 del impacto en el compartimiento acu醫ico incluir�:

• Pruebas de toxicidad cr髇ica en los organismos acu醫icos m醩 sensibles identificados en la fase II A de la evaluaci髇, por ejemplo: el ensayo en las primeras fases de la vida de los peces, el ensayo de reproducci髇 en Dafnia, pruebas de setenta y dos horas en algas y un estudio de bioacumulaci髇.
• En caso de que no se pueda establecer un margen de seguridad adecuado entre los valores PEC y PNEC, se proporcionar醤 medidas atenuantes eficaces para limitar las consecuencias en el medio ambiente.

5. Cap韙ulo V: Modelo de monograf韆.

5.1 Identidad del aditivo.

• 5.1.1 Denominaci髇 o denominaciones comerciales propuestas.
• 5.1.2 Tipo de aditivo seg鷑 su funci髇 principal. Se especificar� cualquier otro empleo del aditivo.
• 5.1.3 Composici髇 cualitativa y cuantitativa (sustancia activa, otros componentes, impurezas, variaci髇 entre lotes).-Si la sustancia activa es una mezcla de componentes activos, cada uno de los cuales es claramente definible, deber醤 describirse por separado los principales, indic醤dose su proporci髇 en la mezcla.
• 5.1.4 Estado f韘ico, distribuci髇 granulom閠rica, forma de las part韈ulas, densidad, densidad aparente; para los l韖uidos: viscosidad, tensi髇 superficial.
• 5.1.5 Procedimiento de fabricaci髇, incluidos los posibles tratamientos espec韋icos.

5.2 Caracter韘ticas de la sustancia activa.

5.2.1 Denominaci髇 gen閞ica, denominaci髇 qu韒ica seg鷑 la nomenclatura UIQPA, otras denominaciones gen閞icas internacionales y abreviaturas.-

N鷐ero CAS (Chemical Abstract Service Number).

5.2.2 F髍mula emp韗ica, f髍mula estructural y peso molecular.-

Si la sustancia activa es un producto de fermentaci髇, composici髇 cuantitativa y cualitativa de los principales componentes, origen microbiano (nombre y lugar de la colecci髇 de cultivos donde se encuentre depositada la cepa).

5.2.3 Pureza.-

Composici髇 cuantitativa y cualitativa de las sustancias activas y de las impurezas y las sustancias t髕icas relacionadas, confirmaci髇 de la ausencia de organismos de producci髇.

5.2.4 Propiedades pertinentes.-

Propiedades f韘icas de las sustancias qu韒icamente definidas: constante de disociaci髇, pKa, propiedades electrost醫icas, punto de fusi髇, punto de ebullici髇, densidad, tensi髇 de vapor, solubilidad en agua y en disolventes org醤icos, Kow y Koc, espectro de masa y de absorci髇, datos sobre los LMR, posibles is髆eros y cualquier otra propiedad f韘ica pertinente.

5.3 Propiedades fisicoqu韒icas, tecnol骻icas y biol骻icas del aditivo.

5.3.1 Estabilidad del aditivo respecto a agentes atmosf閞icos como la luz, la temperatura, el pH, la humedad y el ox韌eno.-

Propuesta de per韔do de validez.

5.3.2 Estabilidad durante la preparaci髇 de las premezclas y los piensos, en particular frente a las condiciones operacionales previstas (el calor, la humedad, la persistencia de deplazamiento/rozamiento y tiempo). Eventuales productos de degradaci髇 o descomposici髇.

5.3.3 Estabilidad durante la conservaci髇 de las premezclas y los piensos en condiciones determinadas.-

Propuesta de per韔do de validez.

5.3.4 Otras propiedades fisicoqu韒icas, tecnol骻icas y biol骻icas pertinentes, como la capacidad de dispersi髇 en condiciones favorables a fin de formar y conservar mezclas homog閚eas en las premezclas y en los piensos, propiedades antiest醫icas y en relaci髇 con la formaci髇 de polvo y capacidad de dispersi髇 en medios l韖uidos.

5.4 M閠odos de control.

5.4.1 Descripci髇 de los m閠odos aplicados para establecer los criterios enunciados en los puntos 2.1.3, 2.1.4, 2.2.3, 2.2.4, 2.3.1, 2.3.2, 2.3.3 y 2.3.4.

5.4.2 Descripci髇 de los m閠odos de an醠isis cualitativo y cuantitativo empleados para determinar el residuo marcador de la sustancia activa en los tejidos y los productos animales diana.

5.4.3 Si dichos m閠odos han sido publicados, bastar� con indicar las referencias bibliogr醘icas, debi閚dose facilitar una separata de la publicaci髇.

5.4.4 Informaci髇 relativa a las condiciones 髉timas de conservaci髇 para la normativa de referencia.

5.5 Propiedades biol骻icas del aditivo.

5.5.1 Datos sobre los efectos profil醕ticos de los coccidiost醫icos y otros medicamentos (por ejemplo, morbilidad, mortalidad, n鷐ero de ooquistes y calificaci髇 de las lesiones).

5.5.2 Con respecto a los aditivos zoot閏nicos distintos de los contemplados en el punto 5.5.1, datos sobre los efectos en la alimentaci髇, el crecimiento, la eficacia nutritiva, la calidad y el rendimiento del producto y cualquier otro par醡etro que tenga efectos positivos para el bienestar animal, el medio ambiente, el productor o los consumidores.

5.5.2 Con respecto a los aditivos tecnol骻icos, los efectos tecnol骻icos pertinentes.

5.5.4 Cualquier efecto negativo, contraindicaci髇 o advertencia (animales diana, consumidores, medio ambiente), incluidas las incompatibilidades biol骻icas, con detalles sobre su justificaci髇.-Se especificar� cualquier valor IDA o LMR establecido en relaci髇 con otros usos de la sustancia activa.

5.6 Indicaci髇 cualitativa y cuantitativa de eventuales residuos encontrados en productos de origen animal despu閟 de emplear el aditivo de las condiciones de empleo previstas.

5.7 Si procede, se proporcionar醤 el valor IDA, los LMR establecidos y el plazo de retirada.

5.8 Otras caracter韘ticas pertinentes para la identificaci髇 del aditivo.

5.9 Condiciones de uso.

5.10 Fecha.

6. Cap韙ulo VI: Modelo de ficha descriptiva.

1. Identidad del aditivo.

• 1.1 Tipo de aditivo.
• 1.2 Estado f韘ico.
• 1.3 Composici髇 cualitativa y cuantitativa.
• 1.4 M閠odo de an醠isis del aditivo y los residuos.
• 1.5 N鷐ero de registro comunitario (n鷐ero CE).
• 1.6 Envasado.

2. Caracter韘ticas relativas a la sustancia activa.

• 2.1 Nombre gen閞ico, denominaci髇 qu韒ica, n鷐ero CAS.

  Nombre gen閞ico.

  Denominaci髇 qu韒ica (IUPAC).

  N鷐ero CAS.

• 2.2 F髍mula emp韗ica.

3. Propiedades fisicoqu韒icas, tecnol骻icas y biol骻icas del aditivo.

• 3.1 Estabilidad del aditivo.
• 3.2 Estabilidad durante la preparaci髇 de premezclas y piensos.
• 3.3 Estabilidad durante la conservaci髇 de premezclas y piensos.
• 3.4 Otras propiedades.

4. Condiciones de uso.

• 4.1 Especie o categor韆 de animales, edad m醲ima si procede.
• 4.2 Contenido m韓imo y m醲imo en los piensos.
• 4.3 Contraindicaciones, incompatibilidades.
• 4.4 Advertencias.

5. Persona responsable de su puesta en circulaci髇.

• 5.1 Nombre.
• 5.2 Direcci髇.
• 5.3 N鷐ero de registro.

6. Fabricante.

• 6.1 Nombre.
• 6.2 Direcci髇.
• 6.3 N鷐ero de autorizaci髇 o de registro del establecimiento o del intermediario.

7. Fecha.

7. Cap韙ulo VII: Renovaci髇 de la autorizaci髇 de los aditivos cuya autorizaci髇 est� vinculada a un responsable de su puesta en circulaci髇.

1. Generalidades.-

Se elaborar醤 un expediente y una monograf韆 actualizados de conformidad con las directrices m醩 actualizadas y se proporcionar� una lista de todas las variaciones de cualquier tipo que hayan tenido lugar desde la concesi髇 de la autorizaci髇 para la puesta en circulaci髇 o desde la 鷏tima renovaci髇 de la misma.

Se confirmar� la adaptaci髇 de la monograf韆 y el fichero de seguridad a fin de incluir toda nueva informaci髇 pertinente para el aditivo o que se requiere actualmente a consecuencia de los cambios en las directrices.

Asimismo, se proporcionar� informaci髇 sobre la validez internacional de la autorizaci髇 y sobre el volumen de ventas.

2. Identidad de la sustancia activa y del aditivo.-

Se presentar醤 pruebas de que no se han introducido modificaciones ni alteraciones en la composici髇, pureza o actividad del aditivo autorizado. Se comunicar� cualquier modificaci髇 del proceso de fabricaci髇.

3. Eficacia.-

Se presentar醤 pruebas de que, al solicitar la renovaci髇 de la autorizaci髇, el aditivo mantiene la eficacia declarada bajo condiciones normales de la cr韆 de animales en la Uni髇 Europea, incluido un informe de la experiencia general adquirida con el uso del aditivo y la evaluaci髇 del rendimiento.

4. Microbiolog韆.-

Se prestar� especial atenci髇 al posible desarrollo de la resistencia a los agentes antimicrobianos en relaci髇 con el uso a largo plazo en condiciones reales de empleo. Las pruebas se realizar醤 sobre el terreno en explotaciones ganaderas, en las que se habr� utilizado regularmente el aditivo durante el mayor tiempo posible. Como organismos de ensayo se utilizar� una selecci髇 de bacterias intestinales comunes, incluidas las bacterias end骻enas y ex骻enas gram-positivas y gram-negativas pertinentes.

Si las pruebas revelan un cambio en la pauta de resistencia con respecto a los datos originales, se examinar� la resistencia cruzada de las bacterias resistentes a los antibi髏icos pertinentes utilizados para el tratamiento de enfermedades infecciosas en el hombre y los animales. Los m醩 importantes son los antibi髏icos pertenecientes al mismo grupo que el aditivo, aunque se incluir醤 tambi閚 antibi髏icos de otros grupos en las pruebas.

Se comunicar醤 los resultados de los programas de supervisi髇 adecuados.

5. Seguridad.-

Se presentar醤 pruebas de que, a la luz de los actuales conocimientos, el aditivo sigue siendo seguro bajo las condiciones aprobadas para las especies diana, los consumidores, los manipuladores y el medio el ambiente. Se requerir� una actualizaci髇 de los requisitos de seguridad relativos al per韔do transcurrido desde la autorizaci髇 de puesta en circulaci髇 o desde la 鷏tima renovaci髇 de la misma, que contendr� la siguiente informaci髇:

• Informes sobre efectos nocivos, incluidos los accidentes (efectos previamente desconocidos, efectos graves de todo tipo, aumento de la incidencia de los efectos conocidos) en relaci髇 con los animales diana, los manipuladores y el medio ambiente. En el informe sobre los efectos nocivos se indicar� la naturaleza del efecto, el n鷐ero de individuos/organismos afectados, el resultado, las condiciones de uso, la evaluaci髇 de la causalidad,
• Informes sobre incompatibilidades y contaminaciones cruzadas previamente desconocidas,
• Informaci髇 relativa a la evaluaci髇 de los residuos si procede,
• Cualquier otra informaci髇 relativa a la seguridad del aditivo.

En caso de no presentar informaci髇 adicional sobre ninguno de estos factores, deber醤 identificarse claramente los motivos de su omisi髇.

8. Cap韙ulo VIII: Nueva solicitud basada en la primera autorizaci髇 de un aditivo cuya autorizaci髇 est� vinculada a un responsable de su puesta en circulaci髇.

Puesto que se podr醤 utilizar todos o parte de los resultados de la evaluaci髇 que haya dado lugar a la autorizaci髇 inicial, los expedientes elaborados de conformidad con el apartado 3 del art韈ulo 9 quater s髄o deber醤 cumplir los siguientes requisitos:

• A estos efectos, se considerar� que un aditivo es id閚tico si la composici髇 cualitativa y cuantitativa y la pureza de sus componentes activos e inactivos son esencialmente similares, la preparaci髇 es la misma y las condiciones de uso son id閚ticas.
• Normalmente, para estos productos no ser� necesario repetir el an醠isis farmacol骻ico y toxicol骻ico ni las pruebas de eficacia, sino que podr� presentarse una solicitud abreviada, incluidos los informes de los expertos.

Se presentar� toda la informaci髇 requerida en el cap韙ulo II, as� como una monograf韆 completa.

Se proporcionar醤 datos de los que se derive que las caracter韘ticas f韘icas y qu韒icas del aditivo son esencialmente iguales que las del producto autorizado.

Se requerir� confirmaci髇 de que los conocimientos cient韋icos adicionales de la documentaci髇 existente sobre el aditivo no han conducido a modificar la evaluaci髇 inicial sobre su eficacia desde la autorizaci髇 de puesta en circulaci髇 del aditivo original.

Se prestar� especial atenci髇 al posible desarrollo de la resistencia a los agentes antimicrobianos en relaci髇 con el uso a largo plazo de la sustancia activa en condiciones reales de empleo. Las pruebas se realizar醤 sobre el terreno en explotaciones ganaderas, en las que se habr� utilizado regularmente la sustancia activa durante el mayor tiempo posible. Como organismos de ensayo se utilizar� una selecci髇 de bacterias intestinales comunes, incluidas las bacterias end骻enas y ex骻enas grampositivas y gram-negativas pertinentes.

Si las pruebas revelan un cambio en la pauta de resistencia con respecto a los datos originales, se examinar� la resistencia cruzada de las bacterias resistentes a los antibi髏icos pertinentes utilizados para el tratamiento de enfermedades infecciosas en el hombre y los animales. Los m醩 importantes son los antibi髏icos pertenecientes al mismo grupo que el aditivo, aunque se incluir醤 tambi閚 antibi髏icos de otros grupos en las pruebas.

Se presentar醤 pruebas de que, a la luz de los actuales conocimientos cient韋icos disponibles, el aditivo sigue siendo seguro bajo las condiciones aprobadas para las especies diana, los consumidores, los manipuladores y el medio ambiente.

Se establecer� la conformidad del tiempo de espera con el LMR.

Parte II. Microorganismos y enzimas (12) .