Atenci髇 norma derogada, ver regulaci髇 posterior

Orden PRE/2938/2004, de 7 de septiembre, por la que se desarrolla el Real Decreto 109/1995, de 27 de enero, sobre medicamentos para uso veterinario en lo referente a la calificaci髇 de productos en fase de investigaci髇 cl韓ica y realizaci髇 de ensayos cl韓icos con medicamentos para uso veterinario

ANEXO I

A. Modelo de solicitud de calificaci髇 de Producto en fase de investigaci髇 cl韓ica veterinaria

1.� Tipo de solicitud.

Se har� referencia a alguno de los siguientes supuestos:

• Solicitud de producto en fase de investigaci髇 cl韓ica veterinaria.
• Solicitud de ampliaci髇 del plan de investigaci髇.
• Solicitud de modificaci髇.
• Solicitud de renovaci髇.
• Solicitud de anulaci髇.

2.� Promotor (nombre, direcci髇, tel閒ono y telefax).

Cuando el promotor no est� ubicado en nuestro pa韘 se indicar醤 adem醩 los datos del representante legalmente autorizado en Espa馻 y el domicilio a efectos de notificaci髇.

3.� Identificaci髇 del producto en fase de investigaci髇 cl韓ica veterinaria en el caso de que haya sido solicitado o autorizado previamente. N鷐ero asignado por la Agencia Espa駉la de Medicamentos y Productos Sanitarios.

4.� Nombre de los principios activos del producto (DCI, DOE, c骴igo de identificaci髇 del producto).

5.� Forma farmac閡tica y v韆 de administraci髇.

6.� Especies de destino.

7.� Indicaciones solicitadas (por especie).

8.� Pauta posol骻ica.

9.� Tiempo de espera (si procede).

10.� Medidas espec韋icas relativas a la prevenci髇 de la transmisi髇 de las encefalopat韆s espongiformes animales.

B. Documentaci髇 necesaria a aportar para la calificaci髇 de una sustancia como producto en fase de investigaci髇 cl韓ica

B.1 Farmacol骻icos

Documentaci髇 T閏nica: Esta documentaci髇 puede presentarse en forma de informe emitido por profesional cualificado, vinculado o no a la entidad promotora que deber� avalar con su firma la documentaci髇 presentada.

Parte II. Documentaci髇 qu韒ica, farmac閡tica y biol骻ica.

1. Mediante documentaci髇, aportaci髇 de datos o pruebas deber� garantizar la calidad qu韒ico-farmac閡tica del producto, estableciendo los per韔dos de validez, tanto del producto acabado como del producto reconstituido o en las condiciones de uso (agua de bebida, pienso medicado...) y las condiciones de conservaci髇.

Parte III. Documentaci髇 sobre seguridad y residuos.

1. Resumen justificado del mecanismo de acci髇 y del perfil farmacodin醡ico del producto, distinguiendo entre aquellas pruebas relevantes para la indicaci髇 terap閡tica que se pretende estudiar y aquellas otras que aportan datos de seguridad y/o actividad en otros sistemas u 髍ganos que no son relevantes para tal indicaci髇.

2. Datos de toxicolog韆 suficientes para:

• Avalar la dosis y tiempo de exposici髇 en los animales de destino, y
• Realizar una estimaci髇 del riesgo de exposici髇 para el hombre (consumo de alimentos y/o manipulaci髇 del producto).

3. Datos de farmacocin閠ica y metabolismo.

Parte IV. Documentaci髇 sobre precl韓ica y Cl韓ica.

Incluir� los datos de farmacodinamia, farmacocin閠ica y tolerancia en la/s especie/s de destino, as� como datos de eficacia y seguridad que avalen la dosis y la duraci髇 del tratamiento.

Anexos:

Entre los anexos se incluir� un listado de todos los estudios realizados hasta el momento, convenientemente identificados, y ordenados seg鷑 hagan referencia a las partes II, III o IV.

Los estudios completos s髄o se remitir醤 en caso de ser solicitados por la Agencia Espa駉la de Medicamentos y Productos Sanitarios. As韒ismo, en el caso de que exista documentaci髇 relevante relacionada con la autorizaci髇 del producto por parte de otras autoridades sanitarias, se adjuntar醤 como anexos.

B.2 Inmunol骻icos

Documentaci髇 T閏nica: Esta documentaci髇 puede presentarse en forma de informe emitido por profesional cualificado, vinculado o no a la entidad promotora que deber� avalar con su firma la documentaci髇 presentada.

Parte II. Documentaci髇 anal韙ica.

Se deber� acreditar documentalmente la garant韆 de calidad del producto, mediante pruebas o datos que permitan establecer su inocuidad y seguridad, adem醩 habr� que acreditar los estudios previos de eficacia necesarios para realizar la investigaci髇 cl韓ica en las indicaciones que se investigan.

Parte III. Documentaci髇 sobre Seguridad.

Resumen de las pruebas de laboratorio realizadas con aportaci髇 de datos suficientes sobre la inocuidad del producto:

• Inocuidad de la administraci髇 de una sola dosis.
• Inocuidad de la administraci髇 de una sobredosis.
• Inocuidad de la administraci髇 repetida de una dosis.
• Examen de la funci髇 reproductora.
• Examen de las funciones inmunol骻icas.
• Requisitos especiales para las vacunas vivas (transmisi髇 de la cepa vacunal, distribuci髇 en el animal vacunado, reversi髇 a la virulencia, propiedades biol骻icas y recombinaci髇 gen髆ica de las cepas), si procede.
• Estudio de los residuos.
• Interacciones.

Cuando consistan en organismos vivos, y especialmente los que puedan ser diseminados por los animales vacunados, deber� evaluarse el riesgo potencial que supongan para los animales de la misma o de cualquier otra especie que pueda exponerse.

Asimismo, se realizar� una estimaci髇 del riesgo de exposici髇 para el hombre.

Parte IV. Documentaci髇 sobre Eficacia.

Resumen de las pruebas de laboratorio realizadas con aportaci髇 de datos suficientes sobre la eficacia del producto que avalen las dosis escogidas, pauta de vacunaci髇, duraci髇 y establecimiento de la inmunidad, en la/s especie/s de destino.

Anexos:

Entre los anexos se incluir� un listado de todos los estudios realizados hasta el momento, convenientemente identificados, y ordenados seg鷑 hagan referencia a las partes II, III o IV.

Los estudios completos s髄o se remitir醤 en caso de ser solicitados por la Agencia Espa駉la de Medicamentos y Productos Sanitarios. As韒ismo, en el caso de que exista documentaci髇 relevante relacionada con la autorizaci髇 del producto por parte de otras autoridades sanitarias, se adjuntar醤 como anexos.

C. Plan de Investigaci髇 Cl韓ica

ANEXO II

A. Modelo de solicitud de Ensayo cl韓ico: Se presentar� al principio del protocolo y de acuerdo con el siguiente formato

1.� Tipo de solicitud.

Se har� referencia a alguno de los siguientes supuestos:

• 1.1 Solicitud de Primer ensayo cl韓ico de un PIV.
• 1.2 Solicitud de Ensayos Cl韓icos posteriores al primero autorizado con un PIV (n.� de PIV).
• 1.3 Solicitud de Ensayo cl韓ico con una especialidad veterinaria para modificar alguna/s de las condiciones de uso que ya tiene autorizadas (n.� de registro de la especialidad veterinaria).
• 1.4 Solicitud de Primer ensayo cl韓ico con un medicamento nuevo para el solicitante pero en las condiciones de uso ya autorizadas en otras especialidades veterinarias, junto con la solicitud de identificaci髇 de la sustancia.
• 1.5 Solicitud de Posteriores ensayos cl韓icos con un medicamento en las condiciones de uso autorizadas (n.� de identificaci髇 de la sustancia).
• 1.6 Solicitud de modificaci髇 de ensayo cl韓ico ya autorizado (n.� de autorizaci髇 del EC).
• 1.7 Solicitud de anulaci髇 de un ensayo cl韓ico ya autorizado (n.� de autorizaci髇 del EC).
• 1.8 Solicitud de prorroga de un ensayo cl韓ico ya autorizado (n.� de autorizaci髇 del EC).

2.� Sumario de caracter韘ticas del producto, si se trata de una solicitud de ensayo cl韓ico referida al supuesto recogido en el apartado 1.3, del punto primero.

3.� Promotor (nombre, direcci髇, tel閒ono y telefax). Cuando el promotor no est� ubicado en nuestro pa韘 se indicar醤 adem醩 los datos del representante legalmente autorizado en Espa馻 y el domicilio a efectos de notificaci髇.

4.� T韙ulo del Ensayo Cl韓ico y c骴igo del protocolo.

5.� Investigador principal. Direcci髇 de su centro de trabajo.

6.� Zonas y centros en los que se prev� realizar el ensayo.

7.� Objetivo principal del ensayo.

8.� Producto con el que se va a realizar el ensayo cl韓ico; dosis, forma farmac閡tica, v韆 de administraci髇.

9.� Medidas espec韋icas relativas a la prevenci髇 de la transmisi髇 de las encefalopat韆s espongiformes animales.

10.� Especies de destino.

11.� Indicaciones solicitadas (por especie).

12.� Tiempo de espera (si procede y aun cuando fuera nulo).

13.� Nombre y calificaci髇 de la persona responsable de la monitorizaci髇.

B. Protocolo del ensayo cl韓ico

El protocolo del estudio deber韆 contener la informaci髇 incluida en la lista siguiente, o dicha lista deber韆 ser tenida en cuenta siempre que se considere llevar a cabo un estudio. La lista presentada a continuaci髇 no es exhaustiva, ni tampoco todos los puntos detallados pueden ser incluidos en todos los protocolos, pero se pretende que sirva como gu韆.

1.�) Informaci髇 general:

• • 1.1 T韙ulo del proyecto.
  • 1.2 Identificador 鷑ico para el estudio: n.� de protocolo, estadio en el que se encuentra (borrador, final, enmendado), fecha de la versi髇 del protocolo.
• 2. Contactos del estudio:
  • Nombre y puntos de contacto del promotor.
  • Nombres y puntos de contactos del monitor y/o investigador principal del ensayo.
  • Identidad de los veterinarios que van a realizar las pruebas y lugares de ejecuci髇. En todos los casos se especificar� t韙ulo, cualificaciones, detalles profesionales, direcci髇 postal, n.� de tel閒ono y otros detalles de contacto.
  • Explotaciones seleccionadas (si se conocen en el momento).

2.�) Justificaci髇 y objetivos:

• Objetivo del ensayo y raz髇 de su ejecuci髇.
• Justificaci髇: Descripci髇 de toda la informaci髇 que se considere relevante y que facilita la comprensi髇 del estudio (datos precl韓icos o cl韓icos publicados y que justifique la realizaci髇 del estudio).
• Problemas encontrados, origen y referencias hechas a la literatura.

3.�) Esquema del ensayo:

Descripci髇 del esquema del general:

• Fecha de inicio: De la fase 獻n vivo�.
• Periodo previsto de duraci髇 de la administraci髇 del producto en investigaci髇 y del control.
• Periodo de observaci髇 postadministraci髇.
• Fecha de finalizaci髇: Si es conocida.
• Periodo de retirada si es necesario. (Tiempo de espera.)
• Justificaci髇 del esquema escogido.

4.�) Dise駉:

Dise駉 general del estudio: Especificar el tipo de ensayo que se va a realizar (controlado, piloto, no controlado...) y dise駉 experimental (grupos paralelos, dise駉 cruzado).

En caso de un ensayo controlado, si 閟te es ciego, indicar醤 m閠odo y proceso empleado para el enmascaramiento y la lista de personas con acceso a los c骴igos.

Descripci髇 del m閠odo de distribuci髇 escogido (procedimiento adoptado y el orden pr醕tico a seguir).

Procedimiento aleatorio formal.

Aleatorio simple.

Aleatorio estratificado.

Aleatorio por grupos.

Dise駉 Factorial.

Distribuci髇 no aleatoria.

Descripci髇 y justificaci髇 de la unidad experimental.

La unidad m醩 peque馻 en un experimento a la que puede asignarse un tratamiento (ubre, animal, reba駉...). Se debe evitar usar m醩 unidades experimentales de las necesarias.

5.�) Selecci髇 de individuos:

Descripci髇 de los animales usados:

Especie.

Edad.

Sexo.

Raza.

Categor韆.

Estado fisiol骻ico (lactaci髇, pre馻das, estro...).

Peso vivo inicial.

N鷐ero de animales.

Origen de los animales.

M閠odos de identificaci髇.

Manejo y alojamiento de los animales.

Habit醕ulo de los animales (corrales, perreras, pastos...).

Espacio destinado por animal.

Termorregulaci髇 y ventilaci髇 de los alojamientos.

Tratamientos y medicamentos para uso veterinario permitidos y no permitidos.

Manejo de la alimentaci髇 (incluyendo manejo de pastos y preparaci髇 y almacenamiento de la mezcla de alimentos) y del agua (incluyendo origen, disponibilidad y calidad) y su distribuci髇.

Alimentaci髇 animal (se pueden aportar las referencias tomadas como gu韆s 鷗iles para determinar las necesidades nutricionales de los animales y la mezcla de alimentos). Cuando sea apropiado:

• Determinar las necesidades nutricionales de los animales y preparar las raciones cumpliendo dichos requisitos.
• Proporcionar la composici髇 cuantitativa y las densidades nutritivas calculadas para todos los animales del estudio.
• Describir los procedimientos utilizados para el muestreo de los alimentos y su posterior an醠isis.
• Desarrollar y seguir criterios subjetivos para comprobar si los alimentos utilizados en el estudio, basados en los an醠isis laboratoriales realizados, cumplen los requisitos predeterminados.
• Proporcionar un plan de alimentaci髇.
• Obtener registros de la cantidad de alimento ofrecido a los animales y de las cantidades no ingeridas.

6.�) Criterios de inclusi髇/exclusi髇:

• Definici髇 clara y precisa de lo que es un caso.
• M閠odos y criterios de diagn髎tico.
• Lista detallada de todos los criterios de inclusi髇 (primarios y secundarios) y, si es posible, las exclusiones en la preadmisi髇.
• Lista detallada de todos los criterios de exclusi髇.

7.�) Tratamiento:

Clara, precisa y detallada identificaci髇 del producto/ productos usados en la fase de investigaci髇 para permitir de forma espec韋ica, sin ambig黣dad, la determinaci髇 de la formulaci髇 espec韋ica; estos deben ser formulados igual que el producto propuesto. Adem醩 se cumplir醤 las normas especificadas en el Real Decreto 109/1990 relativas al etiquetado del producto.

Si el producto/productos en fase de investigaci髇 se administra en agua o en el alimento, describir el procedimiento para determinar la concentraci髇 del PVI en el agua de bebida o en el alimento, incluyendo los m閠odos de recogida de muestras y m閠odos de ensayo; adoptar criterios objetivos para determinar si la concentraci髇 del PIV es la apropiada.

Descripci髇 y justificaci髇 del tratamiento del grupo de control.

Se identificar� el producto control por su nombre comercial o gen閞ico; modo de administraci髇.

Formulaci髇, concentraci髇, n.� de lote, fecha de caducidad.

Dosis usadas y justificaci髇 de 閟tas.

Pauta de tratamiento/vacunaci髇 (v韆 de administraci髇, lugar de inyecci髇, dosis, frecuencia y duraci髇 del tratamiento).

Esquemas de uso de tratamientos concomitantes. Establecer criterios objetivos para el uso potencial de dichos tratamientos.

Medidas tomadas para asegurar la seguridad del operario durante el ensayo.

Describir las medidas a tomar para garantizar que la administraci髇 de estos productos se hace de acuerdo con el protocolo del estudio.

8.�) Destino de los animales del estudio, de los productos procedentes de dichos animales y de los PIV y producto control:

• Especificar el destino propuesto para los animales del estudio.
• Describir los cuidados que recibir醤 los animales retirados del estudio seg鷑 criterios preestablecidos.
• Establecer las condiciones para el uso de los productos comestibles derivados de APA que han de seguirse para ajustarse a la autorizaci髇 obtenida por parte de las autoridades reguladoras relevantes.
• Declarar el destino propuesto para el PIV y el producto control.
• Declarar el destino propuesto para el agua y/o pienso en caso de que los productos se administren a trav閟 de ellos.
• Declarar el destino del esti閞col.
• Declarar el destino propuesto para envases, jeringas y material cl韓ico.

9.�) Acontecimientos adversos (AA) (reacciones adversas/efectos secundarios):

• M閠odo para registrarlas (reacciones adversas, efectos secundarios y reacciones desfavorables esperadas).
• M閠odo de control de dichas reacciones (registrar los AA en la documentaci髇 del estudio).
• Cambios que implican dichas reacciones (modificaci髇 del tratamiento, ruta de administraci髇, desenmascaramiento del tratamiento...).
• M閠odo para informar al monitor de dichos AA.

10.�) Valoraci髇 de la eficacia:

• Definir los efectos que deben obtenerse y los marcadores cl韓icos a conseguir para poder justificar la efectividad del producto.
• Definir de forma clara y detallada como se van a medir y registrar dichos efectos y marcadores. M閠odo de control individual para cada animal; patr髇 de fichas cl韓icas.
• Establecer los tiempos y frecuencias con los que se va a llevar a cabo las observaciones del estudio.
• Describir los an醠isis especiales y/u otras pruebas a realizar incluido el tiempo de toma de muestras, el intervalo entre muestreos, el almacenamiento de las muestras y los an醠isis o pruebas.
• Seleccionar y definir cualquier sistema de puntuaci髇 y medici髇 necesario para la evaluaci髇 objetiva de la respuesta esperada en el animal del estudio, y para la evaluaci髇 de la respuesta cl韓ica.
• Definir los m閠odos para analizar inform醫icamente y calcular el efecto del producto veterinario en investigaci髇.
• Animales eliminados y causa de la eliminaci髇.
• Control de calidad de los procesos de valoraci髇.

11.�) Estad韘tica:

• Descripci髇 de los m閠odos estad韘ticos que se van a emplear (Directriz EMEA/CVPM/816/00). Hip髏esis que ser醤 sometidas a prueba, par醡etros sometidos a evaluaci髇, las presunciones a realizar, el nivel de significaci髇 y el modelo estad韘tico a seguir.

• Justificaci髇 del:

  • N.� de animales totales.
  • N.� de animales en cada grupo.
  • Justificaci髇 de cualquier cambio.
• Descripci髇 de la unidad estad韘tica.
• Nivel de significaci髇.

12.�) Manejo de los registros:

Especificar los procedimientos para registrar, procesar, gestionar y retener los datos originales y otra documentaci髇 del estudio solicitada por las autoridades reguladoras.

13.�) Suplementos que deben adjuntarse al protocolo:

• Listado de cualquier procedimiento normalizado de trabajo espec韋ico del estudio, que sea relevante a la realizaci髇 y monitorizaci髇 del estudio como a la redacci髇 de informes del estudio.
• Adjuntar la copia de todos los formularios de recogida de datos y sucesos que se vayan a utilizar durante el ensayo.
• Incluir cualquier otra informaci髇 relevante.

14.�) Cambios en el protocolo:

Se deben proporcionar instrucciones para la preparaci髇 de enmiendas y la redacci髇 de informes sobre desviaciones al protocolo.

15.�) Referencias:

Proporcionar un 韓dice con las referencias a la literatura realizadas en el protocolo del estudio.