ANEXO

Principios de buenas pr醕ticas de laboratorio (BPL)

SECCION I

INTRODUCCION

La calidad de los estudios no cl韓icos de seguridad sanitaria y medioambiental en que se basan las evaluaciones de riesgos es un tema que interesa profundamente tanto al Estado como a la industria. Por esta raz髇, los pa韘es miembros de la OCDE fijaron criterios sobre la realizaci髇 de dichos estudios.

A fin de prevenir una diversificaci髇 de programas de aplicaci髇 que pudiera dificultar el comercio internacional de sustancias qu韒icas, los pa韘es miembros de la OCDE han procurado lograr la armonizaci髇 internacional de los m閠odos de ensayo y las buenas pr醕ticas de laboratorio. En 1979 y 1980, un grupo internacional de expertos, establecido conforme al programa especial sobre el control de sustancias qu韒icas, elabor� los denominados 玃rincipios de Buenas Pr醕ticas de Laboratorio de la OCDE� (BPL), bas醤dose en las pr醕ticas y la experiencia de gesti髇 y cient韋icas comunes de diversas fuentes nacionales e internacionales. El Consejo de la OCDE adopt� en 1981 estos principios de BPL, como anexo a la Decisi髇 del Consejo sobre la aceptaci髇 mutua de datos sobre la evaluaci髇 de sustancias qu韒icas [C (81) 30 (final)].

En 1995 y 1996 se form� un nuevo grupo de expertos para revisar y poner al d韆 los principios. El documento actual es el resultado del consenso alcanzado por este grupo y anula y reemplaza los principios originales adoptados en 1981.

Los principios de buenas pr醕ticas de laboratorio tienen por objeto promover la calidad de los datos de los estudios. La comparaci髇 de la calidad de estos datos constituye la base de su aceptaci髇 mutua entre pa韘es.

Si cada pa韘 puede basarse con confianza en datos de estudios desarrollados en otros pa韘es, es posible evitar la duplicaci髇 de estudios, con el consiguiente ahorro de tiempo y recursos. La aplicaci髇 de estos principios debe contribuir a evitar que surjan obst醕ulos t閏nicos para el comercio y a continuar mejorando la protecci髇 de la salud humana y el medio ambiente.

1. Ambito de aplicaci髇

Los principios de buenas pr醕ticas de laboratorio deben aplicarse a los ensayos no cl韓icos de seguridad sobre productos de ensayo contenidos en productos farmac閡ticos, plaguicidas, cosm閠icos, medicamentos veterinarios, aditivos utilizados en la alimentaci髇 humana y animal, y sustancias qu韒icas industriales. Estos productos de ensayo suelen ser sustancias qu韒icas sint閠icas, pero tambi閚 pueden ser de origen natural o biol骻ico y, en algunas circunstancias, puede tratarse de organismos vivos. El prop髎ito de los estudios con estos productos es obtener datos sobre sus propiedades y su inocuidad para la salud humana y el medio ambiente.

Los estudios no cl韓icos de seguridad sanitaria y medioambiental cubiertos por los principios de buenas pr醕ticas de laboratorio incluyen los trabajos realizados en laboratorios e invernaderos y los trabajos de campo.

Sin perjuicio de lo establecido en el art韈ulo 3 de este Real Decreto, los principios de buenas pr醕ticas de laboratorio ser醤 aplicables, salvo exenci髇 normativa espec韋ica, a todos los estudios no cl韓icos de seguridad sanitaria y ambiental requeridos reglamentariamente con el fin de registrar o autorizar productos farmac閡ticos, plaguicidas, aditivos destinados a la alimentaci髇 humana y animal, cosm閠icos, medicamentos veterinarios y productos similares, as� como para la regulaci髇 de las sustancias qu韒icas industriales.

2. Definici髇 de t閞minos

1. Buenas pr醕ticas de laboratorio (BPL).

Sistema de calidad relacionado con los procesos organizativos y las condiciones bajo las cuales los estudios no cl韓icos de seguridad sanitaria y medioambiental son planificados, realizados, controlados, registrados, archivados e informados.

2. T閞minos referentes a la organizaci髇 del laboratorio.

• Laboratorio: conjunto de personas, locales y unidades operativas necesarios para la realizaci髇 de estudios no cl韓icos de seguridad sanitaria y medioambiental. En caso de estudios multic閚tricos (aquellos que se realizan en m醩 de un centro), el laboratorio comprende el lugar donde est� ubicado el Director del Estudio y todos y cada uno de los centros de ensayo que individual o colectivamente puedan considerarse laboratorios.
• Centro de ensayo: emplazamiento o emplazamientos donde se lleva a cabo una o varias fases de un estudio.
• Direcci髇 del laboratorio: persona o personas con la autoridad y la responsabilidad formal de que el laboratorio est� organizado y funcione de acuerdo con los principios de buenas pr醕ticas de laboratorio.
• Direcci髇 del centro de ensayo (si se ha nombrado): persona o personas responsables de asegurarse de que la fase o fases del estudio sometidas a su responsabilidad se llevan a cabo de acuerdo con los principios de buenas pr醕ticas de laboratorio.
• Promotor: entidad que encarga, financia y/o presenta un estudio no cl韓ico de seguridad sanitaria o medioambiental.
• Director del Estudio: persona responsable de la realizaci髇 global del estudio no cl韓ico sobre seguridad sanitaria o medioambiental.
• Investigador principal: persona que, en el caso de estudios multic閚tricos, act鷄 en nombre del Director del Estudio y tiene responsabilidades definidas en cuanto a las fases del estudio que le han sido delegadas. La responsabilidad del Director del Estudio de la realizaci髇 global del estudio no puede delegarse en el Investigador Principal; no son delegables la aprobaci髇 del protocolo y sus modificaciones, la aprobaci髇 del informe final, y el asegurar que son seguidos los principios de las buenas pr醕ticas de laboratorio.
• Programa de garant韆 de calidad: sistema definido, incluyendo personal, el cual es independiente de la realizaci髇 de los estudios y est� concebido para asegurar a la Direcci髇 del Laboratorio el cumplimiento de los principios de buenas pr醕ticas de laboratorio.
• Procedimientos normalizados de trabajo (PNT): procedimientos documentados que describen c髆o realizar ensayos o actividades normalmente no detalladas en los protocolos o gu韆s.
• Lista de estudios programados: recopilaci髇 de la informaci髇 para ayudar a la evaluaci髇 de la carga de trabajo y para el seguimiento de estudios en el laboratorio.

3. T閞minos referentes a los estudios no cl韓icos de seguridad sanitaria y medioambiental.

• Estudio no cl韓ico de seguridad sanitaria y medioambiental, en adelante referido simplemente como 玡studio�: experimento o conjunto de experimentos en los cuales el producto de ensayo es examinado bajo las condiciones del laboratorio o el medioambiente, a fin de obtener datos de sus propiedades y/o su seguridad, destinados a la presentaci髇 ante las autoridades reguladoras competentes.
• Estudio de corta duraci髇: estudio con un plazo de ejecuci髇 corto y realizado con t閏nicas rutinarias com鷑mente utilizadas.
• Protocolo: documento en que se definen los objetivos y el dise駉 experimental para la realizaci髇 del estudio, incluidas sus posibles modificaciones.
• Modificaci髇 al protocolo: cambio intencionado en el protocolo despu閟 de la fecha del inicio del mismo.
• Desviaci髇 del protocolo: cambio no intencionado del protocolo despu閟 de la fecha de iniciaci髇 del mismo.
• Sistema experimental: todo sistema biol骻ico, qu韒ico, f韘ico o combinaci髇 de los mismos, utilizado en un estudio.
• Datos primarios: registros y documentaci髇 original del laboratorio o copias compulsadas de los mismos, que son resultado de las observaciones y actividades originales en un estudio. Los datos primarios tambi閚 pueden incluir, por ejemplo, fotograf韆s, copias en microfilm o microficha, datos legibles por ordenador, observaciones dictadas, datos registrados por instrumentos automatizados, o cualquier otro medio de almacenamiento de datos reconocido como apto para almacenar con seguridad la informaci髇 durante el per韔do especificado en el apartado 10 de la secci髇 II de este anexo.
• Esp閏imen: todo material derivado del sistema experimental para su examen, an醠isis o almacenamiento.
• Fecha de inicio de la fase experimental: fecha en que se recogen los primeros datos espec韋icos de un estudio.
• Fecha de finalizaci髇 de la fase experimental: 鷏tima fecha en que se recogen datos de un estudio.
• Fecha de inicio del estudio: fecha en que el Director del Estudio firma el protocolo.
• Fecha de finalizaci髇 del estudio: fecha en que el Director del Estudio firma el informe final.

4. T閞minos referentes al producto de ensayo.

• Producto de ensayo: elemento objeto de un estudio.
• Producto de referencia (玴roducto de control�): elemento utilizado para proporcionar una base de comparaci髇 con el producto de ensayo.
• Lote: cantidad espec韋ica de un producto de ensayo o de referencia producida durante un mismo ciclo de fabricaci髇 de forma tal que quepa esperar que presente un car醕ter uniforme y deba designarse como tal.
• Veh韈ulo: todo agente portador utilizado para mezclar, dispersar o solubilizar el producto de ensayo o de referencia, a fin de facilitar la administraci髇 o la aplicaci髇 al sistema experimental.

SECCION II

PRINCIPIOS DE BUENAS PRACTICAS DE LABORATORIO

1. Organizaci髇 y personal del laboratorio

1. Responsabilidades de la Direcci髇 del Laboratorio.

• A) La Direcci髇 de cada laboratorio deber� asegurarse de que en 閟te se cumplen los principios de buenas pr醕ticas de laboratorio.
• B) Las responsabilidades de la Direcci髇 incluyen las siguientes funciones, sin limitarse necesariamente a ellas:
  • a) Asegurar que existe una declaraci髇 que identifica al individuo o individuos del laboratorio que ejercen la responsabilidad de Director, tal como est� definida en estos principios de buenas pr醕ticas de laboratorio.
  • b) Asegurar la disponibilidad de suficiente personal cualificado, locales apropiados, equipos y materiales para la oportuna y adecuada realizaci髇 del estudio.
  • c) Asegurar el mantenimiento de un registro de titulaciones, capacitaciones, experiencia y descripci髇 del puesto de trabajo individualizado para cada profesional y t閏nico.
  • d) Asegurar que el personal comprende claramente las funciones que debe llevar a cabo y, en caso necesario, proporcionar la formaci髇 necesaria para el ejercicio de las mismas.
  • e) Asegurar que se establecen y se siguen procedimientos normalizados de trabajo apropiados y t閏nicamente v醠idos; aprobando todos los procedimientos normalizados de trabajo, tanto originales como revisiones.
  • f) Asegurar que existe un programa de garant韆 de calidad con el correspondiente personal asignado y asegurar que la responsabilidad de garant韆 de calidad se ejerce en conformidad con los principios de buenas pr醕ticas de laboratorio.
  • g) Asegurar que, antes del inicio de cada estudio, el Director del Laboratorio nombra un Director de Estudio con la titulaci髇, capacitaci髇 y experiencia apropiadas.

    La sustituci髇 de un Director de Estudio deber� hacerse seg鷑 procedimientos establecidos, y documentarse de forma adecuada.

  • h) Asegurar, que en caso de estudios multic閚tricos, si es necesario, se designe un investigador principal con la titulaci髇, capacitaci髇 y experiencia apropiadas para supervisar la fase o fases del estudio delegadas. La sustituci髇 de un investigador principal deber� hacerse seg鷑 procedimientos establecidos, y documentarse de forma adecuada.
  • i) Asegurar que el Director del Estudio aprueba por escrito el protocolo.
  • j) Asegurar que el Director del Estudio ha puesto el protocolo aprobado a disposici髇 del personal de garant韆 de calidad.
  • k) Asegurar el mantenimiento de un archivo hist髍ico de todos los procedimientos normalizados de trabajo.
  • l) Asegurar que se nombra un responsable para la gesti髇 del archivo.
  • m) Asegurar el mantenimiento de la lista de estudios programados.
  • n) Asegurar que los suministros del laboratorio cumplen los requisitos apropiados para su uso en un estudio.
  • �) Asegurar que, en estudios multic閚tricos, existen claras l韓eas de comunicaci髇 entre el Director del Estudio, el o los investigadores principales, el programa de garant韆 de calidad y el personal del estudio.
  • o) Asegurar que los productos de ensayo y de referencia est醤 debidamente caracterizados.
  • p) Establecer procedimientos que aseguren que los sistemas informatizados son los adecuados para el prop髎ito previsto y est醤 validados, se utilizan y mantienen de conformidad con los principios de buenas pr醕ticas de laboratorio.
• C) Cuando una o varias fases de un estudio se realicen en un centro de ensayo, las responsabilidades definidas en el punto anterior corresponder醤 a la Direcci髇 del centro de ensayo (si se ha designado) con las siguientes excepciones: A), B), g), i), j) y �).

2. Responsabilidades del Director del Estudio.

• A) El Director del Estudio es quien centraliza el control del estudio y a 閘 corresponde la responsabilidad global de la realizaci髇 del estudio y de su informe final.
• B) Las responsabilidades del Director del Estudio incluyen las siguientes funciones, sin limitarse necesariamente a ellas:
  • a) Aprobar el protocolo del estudio y toda modificaci髇 que se haga al mismo, firm醤dola y fech醤dola.
  • b) Asegurar que el personal de garant韆 de calidad disponga a tiempo de una copia del protocolo y de toda modificaci髇 producida, manteniendo durante la realizaci髇 del estudio una comunicaci髇 efectiva con el personal de garant韆 de calidad en funci髇 de las necesidades.
  • c) Asegurar que el protocolo, modificaciones y procedimientos normalizados de trabajo est醤 disponibles para el personal del estudio.
  • d) Asegurar, en un estudio multic閚trico, que el protocolo y el informe final identifican y definen el papel de cada investigador principal, laboratorio y centro de ensayo participante en la realizaci髇 del estudio.
  • e) Asegurar que se siguen los procedimientos especificados en el protocolo; evaluar y documentar las repercusiones de las desviaciones del protocolo sobre la calidad e integridad del estudio, tomando, en caso necesario, las acciones correctoras necesarias, y admitir las desviaciones que se produzcan durante la realizaci髇 del estudio respecto a los procedimientos normalizados de trabajo.
  • f) Asegurar que todos los datos primarios generados se documentan y registran 韓tegramente.
  • g) Asegurar que se han validado los sistemas informatizados utilizados en el estudio.
  • h) Firmar y fechar el informe final, aceptando la responsabilidad sobre la validez de los datos y se馻lar en qu� medida el estudio cumple los principios de buenas pr醕ticas de laboratorio.
  • i) Asegurar que tras la finalizaci髇 del estudio (incluso en caso de interrupci髇) son archivados: el protocolo, el informe final, los datos primarios y el material de soporte.

3. Responsabilidades del investigador principal.

El investigador principal asegurar� que las fases del estudio delegadas se llevan a cabo de conformidad con los principios de buenas pr醕ticas de laboratorio que sean aplicables.

4. Responsabilidades del personal del estudio.

• A) Todo el personal involucrado en la realizaci髇 del estudio deber� tener conocimiento de aquellas partes de los principios de buenas pr醕ticas de laboratorio aplicables a su participaci髇 en el estudio.
• B) El personal del estudio deber� tener acceso al protocolo y a los correspondientes procedimientos normalizados de trabajo aplicables a su participaci髇 en el estudio. Al personal del estudio le corresponder� la responsabilidad de cumplir las instrucciones que figuran en estos documentos. Toda desviaci髇 de estas instrucciones deber� documentarse y comunicarse directamente al Director del Estudio y, si procede, al investigador principal.
• C) El personal del estudio ser� responsable de registrar los datos primarios con rapidez y exactitud y de acuerdo con los principios de buenas pr醕ticas de laboratorio; asimismo, ser� responsable de la calidad de los datos.
• D) El personal del estudio deber� tomar las debidas precauciones sanitarias para minimizar los riesgos para su salud y asegurar la integridad del estudio. Asimismo, el personal del estudio deber� comunicar a la persona adecuada toda enfermedad o alteraci髇 m閐ica relevante, a fin de que pueda ser excluido de las operaciones que pudieran afectar al estudio.

2. Programa de garant韆 de calidad

1. General.

• A) El laboratorio deber� contar con un programa de garant韆 de calidad documentado, a fin de asegurar que los estudios realizados cumplen los principios de buenas pr醕ticas de laboratorio.
• B) El programa de garant韆 de calidad deber� ser llevado a cabo por una persona o por personas designadas por la Direcci髇 y directamente responsables ante ella, y estar醤 familiarizados con los procedimientos de trabajo.
• C) La persona o personas responsables del programa de garant韆 de calidad no podr醤 estar involucradas en la realizaci髇 del estudio que deban asegurar.

2. Responsabilidades del personal de garant韆 de calidad.

Las responsabilidades del personal de garant韆 de calidad incluyen las siguientes funciones, sin limitarse necesariamente a ellas:

• a) Mantener copia de todos los protocolos aprobados y procedimientos normalizados de trabajo aprobados y en uso en el laboratorio, y tener acceso a una copia actualizada de la lista de estudios programados.
• b) Verificar que el protocolo del estudio contiene la informaci髇 necesaria para cumplir los principios de buenas pr醕ticas de laboratorio. Esta verificaci髇 deber� hacerse constar por escrito.
• c) Realizar inspecciones para determinar si todos los estudios se llevan a cabo conforme a los principios de buenas pr醕ticas de laboratorio y que los protocolos y los procedimientos normalizados de trabajo se han puesto a disposici髇 del personal de estudio y son seguidos.

  Las inspecciones pueden ser de tres tipos de acuerdo con lo previsto en los procedimientos normalizados de trabajo del programa de garant韆 de calidad:

  • 1.� Inspecciones basadas en estudios,
  • 2.� Inspecciones basadas en instalaciones,
  • 3.� Inspecciones basadas en procesos.

  Deber醤 conservarse registros de las inspecciones realizadas.

• d) Auditar los informes finales para comprobar que los m閠odos, procedimientos y observaciones est醤 exacta y completamente descritos y que los resultados del informe reflejan exacta y completamente los datos primarios de los estudios.
• e) Informar r醦idamente por escrito de los resultados de cada inspecci髇 a la Direcci髇 del Laboratorio y al Director del Estudio, as� como, cuando proceda, al investigador o investigadores principales y a sus respectivas Direcciones del centro.
• f) Elaborar y firmar una declaraci髇, que deber� incluirse en el informe final, en la que se especifiquen los tipos de inspecciones realizadas y sus fechas, incluyendo la fase o fases del estudio inspeccionadas, y las fechas en que los resultados de las inspecciones se informaron a la Direcci髇, al Director del Estudio y, en su caso, al investigador principal. Esta declaraci髇 tambi閚 deber� servir para confirmar que el informe final refleja fielmente los datos primarios.

3. Instalaciones

1. General.

• A) Las instalaciones deber醤 reunir las condiciones de tama駉, construcci髇 y ubicaci髇 adecuadas para satisfacer los requerimientos del estudio y reducir al m韓imo las posibles alteraciones que puedan interferir en la validez del estudio.
• B) El dise駉 de las instalaciones deber� posibilitar que exista una separaci髇 adecuada entre las diferentes actividades, a fin de asegurar la correcta realizaci髇 de cada estudio.

2. Instalaciones del sistema experimental.

• A) El laboratorio deber� disponer de un n鷐ero de salas o 醨eas suficiente para asegurar el aislamiento de sistemas experimentales y/o proyectos individuales en que se utilicen sustancias u organismos de los que se conozca o se sospeche que puedan comportar peligros biol骻icos.
• B) Deber� disponerse de salas o 醨eas apropiadas para el diagn髎tico, el tratamiento y el control de enfermedades, a fin de asegurar que los sistemas experimentales no sufren un grado de deterioro inaceptable.
• C) El laboratorio deber� contar con salas o 醨eas de almacenamiento adecuadas para los suministros y los equipos. Las salas o 醨eas de almacenamiento deber醤 estar separadas de las salas o 醨eas donde se alojen los sistemas experimentales, y deber醤 ofrecer protecci髇 adecuada contra la infestaci髇, contaminaci髇 y/o el deterioro.

3. Instalaciones para el manejo de productos de ensayo y de referencia.

• A) Para prevenir la contaminaci髇 o las mezclas deber醤 existir salas o 醨eas separadas para la recepci髇 y almacenamiento de los productos de ensayo y de referencia y para la mezcla de los productos de ensayo con un veh韈ulo.
• B) Las salas o las 醨eas de almacenamiento para los productos de ensayo deber醤 estar separadas de las salas o 醨eas en que se encuentran los sistemas experimentales. Estas deber醤 reunir las condiciones adecuadas para preservar la identidad, la concentraci髇, la pureza y la estabilidad, as� como garantizar un almacenamiento seguro de las sustancias peligrosas.

4. Salas de archivo.

Deber� contarse con instalaciones de archivo para almacenar y recuperar de forma segura protocolos, datos primarios, informes finales, muestras de productos de ensayo y espec韒enes. El dise駉 del archivo y las condiciones de archivo deber醤 ser las adecuadas para proteger su contenido contra un deterioro acelerado o prematuro.

5. Eliminaci髇 de residuos.

La manipulaci髇 y la eliminaci髇 de residuos deber� ser llevada a cabo de forma que no ponga en peligro la integridad de los estudios y de conformidad con lo previsto en la Ley 10/1998, de 21 de abril , de Residuos.

Esto supone la existencia de instalaciones adecuadas de recogida, almacenamiento y eliminaci髇 de los residuos, as� como de procedimientos de descontaminaci髇 y transporte.

4. Aparatos, materiales y reactivos

1. Los aparatos, incluidos los sistemas informatizados validados, utilizados para la obtenci髇, almacenamiento y recuperaci髇 de datos, y para el control de factores medioambientales relevantes para el estudio, deber醤 estar debidamente ubicados y contar con el dise駉 y la capacidad adecuados.

2. Los aparatos utilizados en un estudio deber醤 ser examinados, limpiados, mantenidos y calibrados peri骴icamente, siguiendo procedimientos normalizados de trabajo. Cada una de estas actividades deber醤 registrarse debidamente. La calibraci髇 deber�, en su caso, ser trazable a patrones de medida nacionales o internacionales.

3. Los aparatos y materiales utilizados en un estudio no deber醤 interferir negativamente con los sistemas experimentales.

4. Las sustancias qu韒icas, los reactivos y las soluciones deber醤 etiquetarse indicando la identidad (se馻lando, si procede, su concentraci髇), fecha de caducidad y las condiciones espec韋icas de almacenamiento.

La informaci髇 referente a la procedencia, fecha de preparaci髇 y estabilidad deber� estar disponible. La fecha de caducidad podr� prolongarse mediante evaluaci髇 o an醠isis debidamente documentados.

5. Sistemas experimentales

1. Sistemas f韘icos y qu韒icos.

• A) Los aparatos utilizados para la obtenci髇 de datos f韘icos o qu韒icos deber醤 estar debidamente situados y contar con el dise駉 y la capacidad apropiados.
• B) La integridad de los sistemas experimentales f韘icos y qu韒icos deber� estar garantizada.

2. Sistemas biol骻icos.

• A) A fin de asegurar la calidad de los datos, deben establecerse y mantenerse condiciones apropiadas para el almacenamiento, el alojamiento, la manipulaci髇 y el cuidado de los sistemas experimentales biol骻icos.
• B) Los sistemas experimentales animales y vegetales deber醤 ser aislados inmediatamente despu閟 de su recepci髇, hasta que su estado sanitario haya sido evaluado. Si se produjese una mortalidad o morbilidad anormal, el lote en cuesti髇 no deber� utilizarse en ning鷑 estudio y, en su momento, deber� ser destruido de forma humanitaria. En la fecha de inicio de la fase experimental de un estudio los sistemas experimentales deber醤 estar libres de toda enfermedad o trastorno que pudiese afectar al objetivo o la realizaci髇 del estudio. Los sistemas experimentales que enfermen o resulten da馻dos en el transcurso de un estudio deber醤 ser aislados y, en caso necesario, tratados, a fin de mantener la integridad del estudio. Todo diagn髎tico y tratamiento de una enfermedad que se produzca antes o en el transcurso de un estudio deber� quedar registrado.
• C) Deber醤 mantenerse registros de procedencia, fecha y condiciones de llegada de los sistemas experimentales.
• D) Antes de la primera administraci髇 o aplicaci髇 del producto de ensayo o de referencia, los sistemas experimentales biol骻icos deber醤 aclimatarse al entorno del ensayo durante un per韔do adecuado.
• E) Los alojamientos y recipientes de los sistemas experimentales deber醤 estar correctamente identificados. En los casos en que sea posible, los sistemas experimentales individuales que deban retirarse de su alojamiento o recipiente durante la realizaci髇 del estudio deber醤 ir convenientemente identificados.
• F) Durante su per韔do de utilizaci髇, los alojamientos y los recipientes de los sistemas experimentales deber醤 limpiarse y desinfectarse a intervalos apropiados.

  Todo el material que entre en contacto con el sistema experimental deber� estar libre de cualquier nivel de contaminantes que pudiesen afectar al estudio. Los lechos de los animales deber醤 cambiarse seg鷑 requiera la buena pr醕tica del uso, manejo y cr韆 de animales. El uso de agentes antiparasitarios deber� documentarse.

• G) Los sistemas experimentales utilizados en los estudios de campo deber醤 estar situados de forma que se evite que el estudio se vea afectado por aerosoles err醫icos y el uso previo de plaguicidas.

6. Productos de ensayo y de referencia

1. Recepci髇, manipulaci髇, toma de muestras y almacenamiento.

• A) Deber醤 mantenerse registros que incluyan la caracterizaci髇 de los productos de ensayo y de referencia, fecha de recepci髇, fecha de caducidad, y cantidades recibidas y utilizadas en los estudios.
• B) Deber醤 establecerse procedimientos de manipulaci髇, toma de muestras y almacenamiento, a fin de asegurar el mayor grado posible de homogeneidad y estabilidad, y de evitar la contaminaci髇 o la mezcla.
• C) Los recipientes de almacenamiento deber醤 llevar indicados los datos de identificaci髇, la fecha de caducidad e instrucciones espec韋icas de almacenamiento.

2. Caracterizaci髇.

• A) Todo producto de ensayo y de referencia deber� ser debidamente identificado [ejemplo: por c骴igo, n鷐ero de CAS (Chemical Abstracts Service), nombre y par醡etros biol骻icos].
• B) En cada estudio, deber� conocerse la identidad, incluidos el n鷐ero de lote, pureza, composici髇, concentraciones y dem醩 caracter韘ticas necesarias para definir cada lote de producto de ensayo o de referencia.
• C) En los casos en que el producto de ensayo sea suministrado por el promotor, deber� existir un mecanismo desarrollado en colaboraci髇 entre el promotor y el laboratorio, para verificar la identidad del producto de ensayo objeto del estudio.
• D) En todos los estudios deber� conocerse la estabilidad de los productos de ensayo y de referencia en condiciones de almacenamiento y de ensayo.
• E) Si el producto de ensayo se administra o se aplica en un veh韈ulo, deber� determinarse la homogeneidad, concentraci髇 y estabilidad del producto de ensayo en ese veh韈ulo. En el caso de los productos de ensayo utilizados en estudios de campo (como, por ejemplo, las mezclas en tanques), estos valores pueden determinarse mediante diferentes experimentos de laboratorio.
• F) En todos los estudios, excepto los estudios de corta duraci髇, deber� conservarse una muestra a efectos anal韙icos de cada lote de producto de ensayo.

7. Procedimientos normalizados de trabajo

1. Todo laboratorio deber� contar con unos procedimientos normalizados de trabajo escritos y aprobados por la Direcci髇 del Laboratorio, dirigidos a garantizar la calidad e integridad de los datos obtenidos por el laboratorio. Las revisiones de los procedimientos normalizados de trabajo deber醤 ser aprobadas por la Direcci髇 del Laboratorio.

2. Toda unidad o 醨ea separada del laboratorio deber� tener disponible inmediatamente los procedimientos normalizados de trabajo vigentes relacionados con las actividades que en ellas se realicen. Pueden utilizarse como complementos de estos procedimientos normalizados de trabajo libros de texto, m閠odos anal韙icos, art韈ulos y manuales publicados.

3. Las desviaciones de los procedimientos normalizados de trabajo relacionadas con el estudio deber醤 documentarse y ser admitidas por el Director del Estudio y, en su caso, el investigador principal.

4. Deber醤 estar disponibles procedimientos normalizados de trabajo para las siguientes categor韆s de actividades del laboratorio, sin limitarse a ellas (los conceptos recogidos bajo cada t韙ulo deben considerarse ejemplos ilustrativos):

• A) Productos de ensayo y de referencia: recepci髇, identificaci髇, etiquetado, manipulaci髇, muestreo y almacenamiento.
• B) Aparatos, materiales y reactivos:
  • a) Aparatos: uso, mantenimiento, limpieza y calibraci髇.
  • b) Sistemas informatizados: validaci髇, funcionamiento, mantenimiento, seguridad, control de cambios y copias de seguridad.
  • c) Materiales, reactivos y soluciones: preparaci髇 y etiquetado.
• C) Mantenimiento de registros, informes, almacenamiento y recuperaci髇: codificaci髇 de estudios, recopilaci髇 de datos, preparaci髇 de informes, sistemas de indizaci髇, tratamiento de datos, incluido el uso de sistemas informatizados.
• D) Sistemas experimentales (cuando proceda):
  • a) Preparaci髇 de la sala y sus condiciones ambientales para el sistema experimental.
  • b) Procedimientos de recepci髇, transferencia, correcta ubicaci髇, caracterizaci髇, identificaci髇 y cuidado del sistema experimental.
  • c) Preparaci髇, observaciones y ex醡enes del sistema experimental, antes, durante y a la conclusi髇 del estudio.
  • d) Manipulaci髇 de los individuos de un sistema experimental hallados moribundos o muertos durante el estudio.
  • e) Recogida, identificaci髇 y manipulaci髇 de espec韒enes, incluidas la autopsia y la histopatolog韆.
  • f) Situaci髇 y colocaci髇 de sistemas experimentales en parcelas de ensayo.
• E) Procedimientos de garant韆 de calidad: actuaci髇 del personal de garant韆 de calidad en la planificaci髇, programaci髇, realizaci髇, documentaci髇 y redacci髇 de informes de auditor韆.

8. Realizaci髇 del estudio

1. Protocolo.

• A) Cada estudio debe contar con un protocolo escrito previo a su iniciaci髇. El protocolo deber� ser aprobado y fechado por el Director del Estudio. El personal de garant韆 de calidad deber� comprobar que el protocolo cumple las BPL seg鷑 lo especificado en el apartado 2, B), b), de la secci髇 II. El protocolo deber� ser tambi閚 aprobado por la Direcci髇 del Laboratorio y el promotor.
• B) Modificaci髇 y desviaciones del protocolo:
  • a) Las modificaciones al protocolo deber醤 justificarse y ser aprobadas y fechadas por el Director del Estudio, y mantenerse en todo momento junto al protocolo.
  • b) Las desviaciones del protocolo deber醤 ser descritas, justificadas, reconocidas y fechadas en su momento por el Director del Estudio y/o el investigador principal y mantenerse en todo momento junto a los datos primarios del estudio.
• C) En el caso de los estudios de corta duraci髇, puede utilizarse un protocolo general acompa馻do por un suplemento espec韋ico del estudio en cuesti髇.

2. Contenido del protocolo. El protocolo deber� contener, sin limitarse a ella, la siguiente informaci髇:

• A) Identificaci髇 del estudio, el producto de ensayo y el producto de referencia:
  • a) T韙ulo descriptivo.
  • b) Descripci髇 sobre la naturaleza y el objetivo del estudio.
  • c) Identificaci髇 del producto de ensayo mediante c骴igo o denominaci髇 (IUPAC; n鷐ero CAS, par醡etros biol骻icos, etc.).
  • d) Nombre del producto de referencia que se utilizar�.
• B) Informaci髇 referente al promotor y al laboratorio:
  • a) Nombre y direcci髇 del promotor.
  • b) Nombre y direcci髇 de todos los laboratorios y centros de ensayo involucrados.
  • c) Nombre y direcci髇 del Director del Estudio.
  • d) Nombre y direcci髇 del investigador principal o investigadores principales, y la fase o fases del estudio delegadas por el Director del Estudio y sometidas a la responsabilidad del investigador principal.
• C) Fechas:
  • a) La fecha de la firma de aprobaci髇 del protocolo por parte del Director del Estudio y fecha de la firma de aprobaci髇 del protocolo por parte de la Direcci髇 del Laboratorio y del promotor.
  • b) Las fechas propuestas de inicio y finalizaci髇 de la fase experimental.
• D) M閠odos de ensayo: referencia a las gu韆s de la OCDE, otras gu韆s o m閠odos que se usar醤.
• E) Otras informaciones, cuando as� proceda:
  • a) Justificaci髇 de la elecci髇 del sistema experimental.
  • b) Caracterizaci髇 del sistema experimental, indicando especie, cepa, subcepa, origen, n鷐ero, rango de peso corporal, sexo, edad y dem醩 datos pertinentes.
  • c) M閠odo de administraci髇 y motivos de su elecci髇.
  • d) Los niveles de dosis y/o la concentraci髇, frecuencia y duraci髇 de la administraci髇 o la aplicaci髇.
  • e) Informaci髇 detallada del dise駉 experimental, incluida una descripci髇 del desarrollo cronol骻ico del estudio, de todos los m閠odos, materiales y condiciones, tipo y frecuencia de los an醠isis, medidas, observaciones y ex醡enes que deber醤 llevarse a cabo, y, en caso necesario, los m閠odos estad韘ticos que ser醤 utilizados.
• F) Documentos: una lista de los documentos que deben conservarse.

3. Realizaci髇 del estudio.

• A) Cada estudio debe identificarse de forma 鷑ica.

  Esta identificaci髇 deber� aparecer en todos los asuntos relacionados con el estudio. Los espec韒enes del estudio deber醤 identificarse para confirmar su origen. Esta identificaci髇 deber� permitir la trazabilidad apropiada para cada esp閏imen y el estudio.

• B) El estudio deber� ser realizado de acuerdo con el protocolo.
• C) Todos los datos generados durante la realizaci髇 del estudio deber醤 ser registrados inmediatamente de forma directa, exacta y legible por las personas responsables del registro de datos. Estos registros deber醤 ir fechados y firmados con la r鷅rica o las iniciales de dichos responsables.
• D) Toda modificaci髇 de los datos primarios deber� realizarse de forma que no dificulte la lectura de la entrada previa e indicando la raz髇 del cambio, y deber� ir fechada y firmada o marcada con las iniciales de la persona que realiza el cambio.
• E) Los datos obtenidos como entradas directas de ordenador deber醤 ser identificados en tiempo y fecha de su introducci髇 por la persona responsable de su entrada. Los sistemas informatizados deber醤 dise馻rse para poder posibilitar en todo momento la conservaci髇 de datos que permitan realizar auditor韆s retrospectivas que muestren todos los cambios de los datos sin ocultar los datos originales. Debe ser posible asociar todos los cambios de datos con las personas que los han realizado; por ejemplo, por medio de firmas electr髇icas con hora y fecha. Las modificaciones deber醤 justificarse en todos los casos.

9. Informaci髇 de los resultados del estudio

1. General.

• A) Finalizado un estudio, deber� elaborarse un informe final. En el caso de los estudios de corta duraci髇, podr� elaborarse un informe final estandarizado complementado por un anexo espec韋icamente referido al estudio en cuesti髇.
• B) Los informes de los investigadores principales o de cient韋icos participantes en el estudio deber醤 ir firmados y fechados por ellos mismos.
• C) El informe final deber� ser firmado y fechado por el Director del Estudio a objeto de indicar su aceptaci髇 de la responsabilidad de la validez de los datos.

  Deber� mencionarse la medida en que el estudio cumple los principios de buenas pr醕ticas de laboratorio.

• D) Toda correcci髇 o adici髇 a un informe final deber� hacerse en forma de modificaci髇. Las modificaciones deber醤 especificar claramente la raz髇 de las correcciones o adiciones y deber醤 ser firmadas y fechadas por el Director del Estudio.
• E) El cambio de formato del informe final para cumplir con los requisitos de presentaci髇 de un registro nacional o de una autoridad reguladora no constituir� una correcci髇, adici髇 o modificaci髇 al informe final.

2. Contenido del informe final. El informe final deber� incluir, sin limitarse a ella, la siguiente informaci髇:

• A) Identificaci髇 del estudio, del producto de ensayo y del producto de referencia:
  • a) T韙ulo descriptivo.
  • b) Identificaci髇 del producto de ensayo mediante c骴igo o denominaci髇 (IUPAC; n鷐ero CAS, par醡etros biol骻icos, etc.).
  • c) Nombre del producto de referencia que ser� utilizado.
  • d) Caracterizaci髇 del producto de ensayo, incluyendo pureza, estabilidad y homogeneidad.
• B) Informaci髇 referente al promotor y al laboratorio:
  • a) Nombre y direcci髇 del promotor.
  • b) Nombre y direcci髇 de todos los laboratorios y centros de ensayo que participan.
  • c) Nombre y direcci髇 del Director del Estudio.
  • d) Nombre y direcci髇 del investigador o investigadores principales y la fase o fases del estudio delegadas, si procede.
  • e) Nombre y direcci髇 de los cient韋icos que han aportado informes al informe final.
• C) Fechas: las fechas de inicio y finalizaci髇 de la fase experimental.
• D) Declaraci髇: una declaraci髇 del programa de garant韆 de calidad en la que se enumeren los tipos de inspecciones realizadas y las fechas en que tuvieron lugar, especificando la fase o fases examinadas, y las fechas en que se informaron los resultados de las inspecciones a la Direcci髇, al Director del Estudio y, en su caso, al investigador principal. Esta declaraci髇 tambi閚 servir� para confirmar que el informe final refleja fielmente los datos primarios.
• E) Descripci髇 de los materiales y los m閠odos de ensayo:
  • a) Descripci髇 de los m閠odos y los materiales utilizados.
  • b) Referencia a las gu韆s OCDE, otras gu韆s o m閠odos de ensayo.
• F) Resultados:
  • a) Un resumen de los resultados.
  • b) Toda la informaci髇 y los datos requeridos en el protocolo.
  • c) Una exposici髇 de los resultados, incluyendo c醠culos y determinaciones con significaci髇 estad韘tica.
  • d) Una evaluaci髇 y discusi髇 de los resultados y, si procede, las conclusiones alcanzadas.
• G) Archivo: el lugar donde se conservar� el protocolo, muestras de productos de ensayo y de referencia, espec韒enes, datos primarios y el informe final.

10. Archivo y conservaci髇 de registros y materiales

1. Deber醤 conservarse en los archivos, como m韓imo, hasta un a駉 despu閟 del cese de comercializaci髇 del producto:

• a) El protocolo, datos primarios, muestras de elementos de ensayo y de referencia, espec韒enes y el informe final de cada estudio.
• b) Registros de todas las inspecciones realizadas por el personal del programa de garant韆 de calidad, y la lista de estudios programados.
• c) Registros de las titulaciones, capacitaci髇, experiencia y descripci髇 de puestos de trabajo del personal.
• d) Registros e informes del mantenimiento y calibraci髇 de los aparatos.
• e) Documentos de validaci髇 de los sistemas informatizados.
• f) El archivo hist髍ico de los Procedimientos Normalizados de Trabajo.
• g) Registros de los controles medioambientales.

En el supuesto de no comercializaci髇 del producto, la documentaci髇 antes indicada se conservar� durante el tiempo que el laboratorio considere oportuno, documentando la eliminaci髇 de todo el material del estudio.

Cuando, por cualquier raz髇, deban eliminarse muestras de productos de ensayo y de referencia o espec韒enes antes del vencimiento del per韔do de conservaci髇 requerido, deber� justificarse y documentarse convenientemente. Las muestras de productos de ensayo y de referencia y los espec韒enes deber醤 conservarse 鷑icamente mientras la calidad de la preparaci髇 permita la evaluaci髇.

2. El material conservado en los archivos deber� estar indizado, a fin de facilitar el adecuado almacenamiento y recuperaci髇.

3. Solamente podr� tener acceso a los archivos el personal autorizado por la Direcci髇. Las entradas y salidas de material de los archivos deber� registrarse de forma adecuada.

4. Si un laboratorio o un archivo contratado cesa su actividad y no tiene sucesor legal, el archivo deber� transferirse a los archivos del promotor o los promotores de los estudios.

Anexo redactado por el n鷐ero 1 del art韈ulo 鷑ico del R.D. 1369/2000, de 19 de julio, por el que se modifica el R.D. 822/1993, de 28 de mayo, por el que se establecen los principios de buenas pr醕ticas de laboratorio y su aplicaci髇 en la realizaci髇 de estudios no cl韓icos sobre sustancias y productos qu韒icos (獴.O.E.� 20 julio).Vigencia: 21 julio 2000