獳NEXO II

Normas y protocolos anal韙icos, farmacotoxicol骻icos y cl韓icos relativos a la realizaci髇 de pruebas de medicamentos

Introducci髇 y principios generales

1. Los datos y la documentaci髇 que han de acompa馻r a toda solicitud de autorizaci髇 de comercializaci髇 con arreglo al art韈ulo 7 y al art韈ulo 11 del presente Real Decreto deber醤 presentarse seg鷑 los requisitos que se exponen en el presente anexo, siguiendo las orientaciones publicadas por la Comisi髇 en las Normas sobre medicamentos de la Comunidad Europea, volumen 2 B, Nota explicativa para los solicitantes, Medicamentos de uso humano, Presentaci髇 y contenido del expediente, Documento T閏nico Com鷑 (DTC).

2. Los datos y documentos deben presentarse en cinco m骴ulos: el m骴ulo 1 recoge los datos administrativos espec韋icos para la Comunidad Europea; en el m骴ulo 2 se incluyen los res鷐enes de la calidad, cl韓icos y no cl韓icos; el m骴ulo 3 ofrece informaci髇 qu韒ica, farmac閡tica y biol骻ica; el m骴ulo 4 recoge los informes no cl韓icos; y el m骴ulo 5 contiene los informes de estudio cl韓ico. En dicha presentaci髇 se aplica un formato com鷑 para todas las regiones de la Conferencia Internacional sobre Armonizaci髇 (International Conference on Harmonization, ICH): la Comunidad Europea, Estados Unidos y Jap髇. Los cinco m骴ulos mencionados han de presentarse estrictamente con arreglo al formato, contenido y sistema de numeraci髇 que se definen pormenorizadamente en el volumen 2 B de la mencionada Nota explicativa para los solicitantes.

3. La presentaci髇 del DTC de la Comunidad Europea es aplicable a todos los tipos de solicitud de autorizaci髇 de comercializaci髇 para cualquier procedimiento que se aplique (centralizado, reconocimiento mutuo o nacional) y tanto si se basa en una solicitud completa o abreviada. Tambi閚 es aplicable a todos los tipos de productos, incluidas las Nuevas Entidades Qu韒icas (NEQ), radiof醨macos, derivados del plasma, vacunas, medicamentos a base de plantas, etc.

4. Al constituir el expediente de solicitud de autorizaci髇 de comercializaci髇, los solicitantes deber醤 tener asimismo en cuenta las directrices cient韋icas sobre calidad, seguridad y eficacia de los medicamentos de uso humano adoptadas por el Comit� de especialidades farmac閡ticas y publicadas por la Agencia Europea para la Evaluaci髇 de Medicamentos (EMEA), as� como las dem醩 directrices farmac閡ticas comunitarias publicadas por la Comisi髇 en los distintos vol鷐enes de las Normas sobre medicamentos de la Comunidad Europea.

5. Por lo que respecta a la parte cualitativa (qu韒ica, farmac閡tica y biol骻ica) del expediente, son aplicables la totalidad de las monograf韆s, incluidos los cap韙ulos y monograf韆s generales de la Farmacopea europea y de la Real Farmacopea Espa駉la.

6. El proceso de fabricaci髇 deber� cumplir los requisitos del Real Decreto 1564/1992, de 18 de diciembre, por el que se desarrolla y regula el r間imen de autorizaci髇 de los laboratorios farmac閡ticos e importadores de medicamentos y la garant韆 de calidad de su fabricaci髇 industrial y con los principios y directrices relativos a las pr醕ticas correctas de fabricaci髇, publicados por la Comisi髇 en las Normas sobre medicamentos de la Comunidad Europea, volumen 4.

7. Deber� incluirse en la solicitud toda la informaci髇 pertinente para la evaluaci髇 del medicamento correspondiente, tanto si resulta favorable como desfavorable al producto. En concreto, deber醤 ofrecerse todos los datos pertinentes acerca de todas las pruebas o ensayos farmacotoxicol骻icos o cl韓icos incompletos o abandonados relativos al medicamento y/o ensayos completos relacionados con indicaciones terap閡ticas no cubiertas por la solicitud.

8. Todos los ensayos cl韓icos que se realicen en la Comunidad Europea deber醤 ajustarse a los requisitos que figuran en la Directiva 2001/20/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, relativa a la aproximaci髇 de las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas de los Estados miembros sobre la aplicaci髇 de buenas pr醕ticas cl韓icas en la realizaci髇 de ensayos cl韓icos de medicamentos de uso humano. Para poder ser tenidos en cuenta durante la evaluaci髇 de una solicitud, los ensayos cl韓icos realizados fuera de la Comunidad Europea relacionados con medicamentos destinados a ser utilizados en la misma deber醤 concebirse, realizarse y notificarse, por lo que respecta a las pr醕ticas cl韓icas y principios 閠icos, con arreglo a principios equivalentes a los expuestos en la Directiva 2001/20/CE. Deber醤 llevarse a cabo con arreglo a los principios 閠icos que se recogen, por ejemplo, en la Declaraci髇 de Helsinki.

9. Los estudios no cl韓icos (farmacotoxicol骻icos) deber醤 realizarse de acuerdo con las disposiciones sobre pr醕ticas correctas de laboratorio establecidas en el Real Decreto 822/1993, de 28 de mayo, por el que se establecen los principios buenas pr醕ticas de laboratorio y su aplicaci髇 en la realizaci髇 de estudios no cl韓icos sobre sustancias y productos qu韒icos, sobre inspecci髇 y verificaci髇 de buenas pr醕ticas de laboratorio.

10. Las pruebas realizadas con animales han de llevarse a cabo de acuerdo con el Real Decreto 223/1998 (sic), de 14 de marzo, sobre protecci髇 de los animales utilizados para experimentaci髇 y otros fines cient韋icos.

11. Con el fin de hacer un seguimiento de la evaluaci髇 de beneficios/riesgos, deber� presentarse a la autoridad competente toda nueva informaci髇 que no figure en la solicitud original y todos los datos sobre farmacovigilancia. Una vez concedida la autorizaci髇 de comercializaci髇, todas las modificaciones de los datos del expediente deber醤 someterse a las autoridades competentes con arreglo a los requisitos que figuran en los Reglamentos (CE) n.� 1084/2003 y (CE) n.� 1085/2003 de la Comisi髇, as� como los requisitos expuestos en el volumen 9 de la publicaci髇 de la Comisi髇 Normas sobre medicamentos de la Comunidad Europea.

El presente anexo se divide en cuatro partes:

• - En la parte I se expone el formato de la solicitud, el resumen de caracter韘ticas del producto, el etiquetado, el prospecto y los requisitos de presentaci髇 de las solicitudes normalizadas (m骴ulos 1 a 5).
• - En la parte II se exponen las excepciones que se aplicar醤 a las 玸olicitudes espec韋icas�, a saber: uso m閐ico suficientemente comprobado, medicamentos esencialmente similares, medicamentos de combinaci髇 fija, medicamentos biol骻icos similares, circunstancias excepcionales y solicitudes mixtas (parte bibliogr醘ica y parte de estudios propios).
• - En la parte III se abordan los 玆equisitos particulares de las solicitudes de autorizaci髇 de comercializaci髇� de medicamentos biol骻icos (archivo principal sobre plasma; archivo principal sobre ant韌enos de vacuna), radiof醨macos, medicamentos homeop醫icos, medicamentos a base de plantas y medicamentos hu閞fanos.
• - La parte IV, que trata de los 玬edicamentos de terapia avanzada�, aborda los requisitos espec韋icos de los medicamentos de terapia g閚ica (mediante un sistema aut髄ogo o alog閚ico humano, o mediante sistema xenog閚ico) y medicamentos de terapia celular, tanto de origen humano como animal, y medicamentos para trasplantes xenog閚icos.

PARTE I

Requisitos de los expedientes normalizados de autorizaci髇 de comercializaci髇

1. M骴ulo 1: informaci髇 administrativa

1.1 蚽dice.

Deber� presentarse un 韓dice exhaustivo de los m骴ulos 1 a 5 del expediente presentado para solicitar la autorizaci髇 de comercializaci髇.

1.2 Formulario de solicitud.

El medicamento para el que se presenta la solicitud deber� identificarse mediante su nombre y el nombre de la(s) sustancia(s) activa(s), junto con su forma farmac閡tica, v韆 de administraci髇, dosificaci髇 y presentaci髇 final, incluido el envase.

Deber� hacerse constar el nombre y direcci髇 del solicitante, as� como el nombre y la direcci髇 de los fabricantes y los lugares donde se realizan las distintas fases de fabricaci髇 (incluido el fabricante del producto acabado y el fabricante o fabricantes de las sustancias activas) y, cuando proceda, el nombre y direcci髇 del importador.

El solicitante deber� identificar el tipo de solicitud e indicar, en su caso, las muestras que facilita.

Deber醤 adjuntarse con los datos administrativos copias de la autorizaci髇 de fabricaci髇 que se define en el art韈ulo 18 del Real Decreto 1564/1992, junto con una lista de pa韘es en los que se ha concedido la autorizaci髇, copias de los res鷐enes de caracter韘ticas del producto aprobadas por los Estados miembros y la lista de pa韘es en los que se ha presentado la solicitud.

Tal como se se馻la en el formulario de solicitud, los solicitantes deber醤 facilitar, entre otros elementos, datos detallados sobre el medicamento objeto de la misma, el fundamento jur韉ico de la solicitud, el titular propuesto de la autorizaci髇 de comercializaci髇 y el fabricante o fabricantes, informaci髇 sobre la situaci髇 jur韉ica de los medicamentos hu閞fanos, dict醡enes cient韋icos y un programa de desarrollo pedi醫rico.

1.3 Resumen de las caracter韘ticas del producto, etiquetado y prospecto.

1.3.1 Resumen de las caracter韘ticas del producto.-

El solicitante deber� proponer un resumen de las caracter韘ticas del producto, con arreglo al art韈ulo 7 del presente Real Decreto.

1.3.2 Etiquetado y prospecto.-

Deber� facilitarse el texto de etiquetado propuesto para el acondicionamiento primario y el embalaje exterior, as� como para el prospecto. Todos ellos deber醤 ajustarse a los elementos obligatorios que se relacionan en el Real Decreto 2236/1993, de 17 de diciembre, por el que se regula el etiquetado y el prospecto de los medicamentos de uso humano.

1.3.3 Maquetas y muestras.-

El solicitante deber� facilitar muestras y/o maquetas del acondicionamiento primario y del embalaje exterior, las etiquetas y los prospectos del medicamento correspondiente.

1.3.4 Res鷐enes de las caracter韘ticas del producto ya aprobados.-

Con los datos administrativos del formulario de solicitud se adjuntar醤 copias de todos los res鷐enes de caracter韘ticas del producto con arreglo al art韈ulo 7 del presente Real Decreto y una lista de pa韘es en los que se ha presentado solicitud.

1.4 Informaci髇 acerca de los expertos.

Con arreglo al apartado 2 del art韈ulo 6 del presente Real Decreto, los expertos deber醤 facilitar informes detallados de sus comprobaciones sobre los documentos y los datos que constituyen el expediente de autorizaci髇 de comercializaci髇, en concreto los m骴ulos 3, 4 y 5 (documentaci髇 qu韒ica, farmac閡tica y biol骻ica, documentaci髇 no cl韓ica y documentaci髇 cl韓ica, respectivamente). Los expertos deber醤 abordar los puntos decisivos relacionados con la calidad del medicamento y de los estudios realizados en animales y seres humanos y notificar todos los datos pertinentes para la evaluaci髇.

Estos requisitos deber醤 cumplirse facilitando un resumen global de la calidad, una visi髇 general de la parte no cl韓ica (datos extra韉os de estudios realizados en animales) y una visi髇 general de la parte cl韓ica que se incluir� en el m骴ulo 2 del expediente de solicitud de autorizaci髇 de comercializaci髇. En el m骴ulo 1 se presentar� una declaraci髇 firmada por los expertos, junto con una s韓tesis de sus datos acad閙icos, su formaci髇 y su experiencia laboral. Los expertos deber醤 poseer la adecuada cualificaci髇 t閏nica o profesional. Deber� declararse la relaci髇 profesional entre el experto y el solicitante.

1.5 Requisitos especiales para los distintos tipos de solicitudes.

En la parte II del presente anexo se exponen los requisitos espec韋icos para los distintos tipos de solicitudes.

1.6 Evaluaci髇 del riesgo para el medio ambiente.

Si procede, en las solicitudes de autorizaci髇 de comercializaci髇 se incluir� una evaluaci髇 general de los posibles riesgos para el medio ambiente debido a la utilizaci髇 y/o eliminaci髇 del medicamento y se formular醤 las propuestas de disposiciones relativas al etiquetado que procedan. Deber醤 abordarse los riesgos para el medio ambiente relacionados con la liberaci髇 de medicamentos que contengan o consistan en organismos modificados gen閠icamente (OMG) con arreglo a la Ley 9/2003, de 25 de abril, por la que se establece el r間imen jur韉ico de la utilizaci髇 confinada, liberaci髇 voluntaria y comercializaci髇 de organismos modificados gen閠icamente.

La informaci髇 relacionada con el riesgo para el medio ambiente deber� figurar como anexo del m骴ulo 1.

La informaci髇 se presentar� con arreglo a lo dispuesto en la Directiva 2001/18/CE, teniendo en cuenta todos los documentos de orientaci髇 publicados por la Comisi髇 acerca de la aplicaci髇 de la mencionada Directiva.

La informaci髇 constar� de los elementos siguientes:

• - una introducci髇;
• - una copia de todos los posibles consentimientos por escrito a la liberaci髇 intencional en el medio ambiente de OMG con fines de investigaci髇 y desarrollo con arreglo al t韙ulo II de la Ley 9/2003, de 25 de abril;
• - la informaci髇 que se exige en los anexos II a IV de la Directiva 2001/18/CE, incluidos los m閠odos de detecci髇 e identificaci髇 y el identificador 鷑ico de los OMG, m醩 toda informaci髇 suplementaria sobre los OMG o el producto que resulte pertinente para la evaluaci髇 del riesgo para el medio ambiente;
• - un informe de evaluaci髇 del riesgo para el medio ambiente elaborado a partir de la informaci髇 que se especifica en los anexos III y IV de la Directiva 2001/18/CE y con arreglo al anexo II de la Directiva 2001/18/ CE;
• - una conclusi髇 en la que se tenga en cuenta la informaci髇 anterior y la evaluaci髇 del riesgo para el medio ambiente y se proponga una estrategia adecuada de gesti髇 de riesgos que incluya, en lo que concierne a los OMG y el producto correspondiente, un plan de seguimiento de la fase de postcomercializaci髇 y la determinaci髇 de toda indicaci髇 especial que deba figurar en el resumen de caracter韘ticas del producto, el etiquetado o el prospecto;
• - medidas adecuadas para informar a los ciudadanos.

Deber� incluirse la firma con fecha del autor, los datos acad閙icos, de formaci髇 y experiencia laboral del autor y una declaraci髇 de la relaci髇 entre el autor y el solicitante.

2. M骴ulo 2: res鷐enes

El objeto del presente m骴ulo es resumir los datos qu韒icos, farmac閡ticos y biol骻icos y los datos no cl韓icos y cl韓icos presentados en los m骴ulos 3, 4 y 5 del expediente de autorizaci髇 de comercializaci髇, y proporcionar los informes y s韓tesis descritos en el art韈ulo 10 del presente Real Decreto.

Deber醤 tratarse y analizarse los puntos decisivos. Se ofrecer醤 res鷐enes objetivos en los que se incluir醤 tablas. En los informes se remitir� a las tablas o a la informaci髇 que contenga la documentaci髇 principal presentada en el m骴ulo 3 (documentaci髇 qu韒ica, farmac閡tica y biol骻ica), el m骴ulo 4 (documentaci髇 no cl韓ica) y el m骴ulo 5 (documentaci髇 cl韓ica).

La informaci髇 que contenga el m骴ulo 2 deber� presentarse con arreglo al formato, contenido y sistema de numeraci髇 que se definen en el volumen 2 de la Nota explicativa para los solicitantes. Las s韓tesis y res鷐enes deber醤 ajustarse a los principios y requisitos b醩icos que se establecen a continuaci髇:

• 2.1 蚽dice general. En el m骴ulo 2 deber� figurar un 韓dice de la documentaci髇 cient韋ica presentada en los m骴ulos 2 a 5.
• 2.2 Introducci髇. Deber� indicarse la clase farmacol骻ica, el modo de acci髇 y la utilizaci髇 cl韓ica propuesta del medicamento para el que se solicita la autorizaci髇 de comercializaci髇.
• 2.3 Resumen global de la calidad. Se presentar� un resumen global de la calidad, en el que se examinar� la informaci髇 relacionada con los datos qu韒icos, farmac閡ticos y biol骻icos.
  
  Deber� hacerse hincapi� en los par醡etros cr韙icos y cuestiones fundamentales en relaci髇 con aspectos de calidad, as� como en la justificaci髇 de los casos en los que no se sigan las directrices pertinentes. En este documento se expondr醤 las l韓eas generales de los datos detallados correspondientes que se presentan en el m骴ulo 3.
• 2.4 Visi髇 general de la parte no cl韓ica. Deber� presentarse una valoraci髇 integrada y cr韙ica de la evaluaci髇 no cl韓ica del medicamento en animales/in vitro. Deber� incluirse la discusi髇 y justificaci髇 de la estrategia de ensayo y de la desviaci髇 respecto a las directrices pertinentes.
  
  Excepto para los medicamentos biol骻icos, deber� incluirse una evaluaci髇 de las impurezas y productos de degradaci髇, as� como de sus potenciales efectos farmacol骻icos y toxicol骻icos. Deber醤 discutirse las repercusiones de cualquier posible diferencia en la quiralidad, la forma qu韒ica y el perfil de impurezas entre el compuesto utilizado en los estudios no cl韓icos y el producto que se desea comercializar.
  
  Para los medicamentos biol骻icos, se evaluar� la comparabilidad del material utilizado en los estudios no cl韓icos, los estudios cl韓icos y el medicamento que se desea comercializar.
  
  Deber� realizarse una evaluaci髇 espec韋ica de la seguridad de todo nuevo excipiente.
  
  Se definir醤 las caracter韘ticas del medicamento demostradas en los estudios no cl韓icos y se discutir� las repercusiones de las conclusiones en relaci髇 con la seguridad del medicamento para la utilizaci髇 cl韓ica prevista en el ser humano.
• 2.5 Visi髇 general de la parte cl韓ica. La visi髇 general de la parte cl韓ica tiene por objeto ofrecer un an醠isis cr韙ico de los datos cl韓icos incluidos en el resumen cl韓ico y el m骴ulo 5. Se expondr醤 el enfoque del desarrollo cl韓ico del medicamento, incluyendo el dise駉 del estudio cr韙ico, las decisiones relacionadas con los estudios y la realizaci髇 de los mismos.
  
  Se ofrecer� una breve visi髇 general de las conclusiones cl韓icas, en la que se tratar醤 las limitaciones importantes y se evaluar醤 los riesgos y beneficios a partir de las conclusiones de los estudios cl韓icos. Deber� interpretarse de qu� modo las conclusiones relativas a la eficacia y a la seguridad justifican la dosis propuesta y las indicaciones y una evaluaci髇 de c髆o el resumen de caracter韘ticas del producto y otros optimizar醤 los beneficios y afrontar醤 los riesgos.
  
  Se expondr醤 las cuestiones relativas a la eficacia o la seguridad que se planteen en el desarrollo, as� como los problemas pendientes de resoluci髇.
• 2.6 Resumen no cl韓ico.

  Los resultados de los estudios de farmacolog韆, farmacocin閠ica y toxicolog韆 realizados en animales/in vitro se presentar醤 como res鷐enes objetivos escritos y tabulados, que se presentar醤 en el orden siguiente:

  • - Introducci髇.
  • - Resumen escrito de farmacolog韆.
  • - Resumen tabulado de farmacolog韆.
  • - Resumen escrito de farmacocin閠ica.
  • - Resumen tabulado de farmacocin閠ica.
  • - Resumen escrito de toxicolog韆.
  • - Resumen tabulado de toxicolog韆.
• 2.7 Resumen cl韓ico. Se ofrecer� un resumen objetivo detallado de la informaci髇 cl韓ica relativa al medicamento que se incluye en el m骴ulo 5. Comprender� los resultados de todos los estudios biofarmac閡ticos, de los estudios cl韓icos de farmacolog韆 y de los estudios cl韓icos sobre eficacia y seguridad. Deber� presentarse una sinopsis de cada estudio.

  La informaci髇 cl韓ica resumida se presentar� en el orden siguiente:

  • - Resumen de los estudios biofarmac閡ticos y los m閠odos anal韙icos relacionados.
  • - Resumen de los estudios cl韓icos de farmacolog韆.
  • - Resumen sobre eficacia cl韓ica.
  • - Resumen sobre seguridad cl韓ica.
  • - Sinopsis de cada estudio.

3. M骴ulo 3: informaci髇 qu韒ica, farmac閡tica y biol骻ica para medicamentos que contengan sustancias activas qu韒icas y/o biol骻icas

3.1 Formato y presentaci髇.

El esquema general del m骴ulo 3 es el siguiente:

• - 蚽dice.
• - Conjunto de datos:

  • Principio activo:

    • Informaci髇 general:

      • - Nomenclatura.
      • - Estructura.
      • - Propiedades generales.

    • Fabricaci髇:

      • - Fabricante(s).
      • - Descripci髇 del proceso de fabricaci髇 y de los controles en proceso.
      • - Control de materiales.
      • - Control de las etapas cr韙icas y los productos intermedios.
      • - Validaci髇 y/o evaluaci髇 del proceso.
      • - Desarrollo del proceso de fabricaci髇.

    • Caracterizaci髇:

      • - Elucidaci髇 de la estructura y otras caracter韘ticas.
      • - Impurezas.

    • Control del principio activo:

      • - Especificaciones.
      • - Procedimientos anal韙icos.
      • - Validaci髇 de los procedimientos anal韙icos.
      • - An醠isis de lotes.
      • - Justificaci髇 de las especificaciones.
        
        Est醤dares o materiales de referencia.
        
        Sistema de cierre del envase.

    • Estabilidad:

      • - Resumen y conclusiones sobre estabilidad.
      • - Protocolo de estabilidad despu閟 de la autorizaci髇 y compromiso de estabilidad.
      • - Datos de estabilidad.

  • Producto terminado:

    • Descripci髇 y composici髇 del medicamento.

      Desarrollo farmac閡tico:

      • - Componentes del medicamento:
        • - Principio activo.
        • - Excipientes.
      • - Medicamento:
        • - Desarrollo de la formulaci髇.
        • - Sobredosificaci髇.
        • - Propiedades f韘ico-qu韒icas y biol骻icas.
        • - Desarrollo del proceso de fabricaci髇.
        • - Sistema de cierre del envase.
        • - Atributos microbiol骻icos.
        • - Compatibilidad.

    • Fabricaci髇:

      • - Fabricante(s).
      • - F髍mula del lote.
      • - Descripci髇 del proceso de fabricaci髇 y de los sistemas de control del proceso.
      • - Control de etapas cr韙icas y de los productos intermedios.
      • - Validaci髇 y/o evaluaci髇 del proceso.

    • Control de los excipientes:

      • - Especificaciones.
      • - Procedimientos anal韙icos.
      • - Validaci髇 de los procedimientos anal韙icos.
      • - Justificaci髇 de las especificaciones.
      • - Excipientes de origen humano o animal.
      • - Nuevos excipientes.

    • Control del producto terminado:

      • - Especificaciones.
      • - Procedimientos anal韙icos.
      • - Validaci髇 de los procedimientos anal韙icos.
      • - An醠isis de lotes.
      • - Caracterizaci髇 de las impurezas.
      • - Justificaci髇 de la especificaciones.
        
        Est醤dares o materiales de referencia.
        
        Sistema de cierre del envase.

    • Estabilidad:

      • - Resumen y conclusiones sobre estabilidad.
      • - Protocolo de estabilidad despu閟 de la autorizaci髇 y compromiso de estabilidad.
      • - Datos de estabilidad.

  • Anexos:

    • - Instalaciones y equipo (鷑icamente medicamentos biol骻icos).
    • - Evaluaci髇 de la seguridad respecto a los agentes extra駉s/externos.
    • - Excipientes.

  • Informaci髇 suplementaria para la Comunidad Europea:

    • - Esquema de la validaci髇 del proceso para el producto terminado.
    • - Producto sanitario.
    • - Certificado(s) de idoneidad.
    • - Medicamentos que contengan o utilicen en el proceso de fabricaci髇 materiales de origen animal y/o humano (procedimiento relativo a las encefalopat韆s espongiformes transmisibles, EET).
• - Referencias bibliogr醘icas.

3.2 Contenido: principios b醩icos y requerimientos.

1. En los datos qu韒icos, farmac閡ticos y biol骻icos que se faciliten deber醤 incluir, en relaci髇 con el (los) principio(s) activo(s) y el producto terminado, toda la informaci髇 pertinente acerca del desarrollo, el proceso de fabricaci髇, la caracterizaci髇 y propiedades, operaciones y requisitos de control de calidad estabilidad, as� como una descripci髇 de la composici髇 y presentaci髇 del producto terminado.

2. Se presentar醤 dos conjuntos principales de datos, respectivamente relacionados con el (los) principio(s) activo(s) y con el producto terminado.

3. Este m骴ulo deber�, adem醩, proporcionar informaci髇 detallada sobre los materiales de partida y materias primas utilizados durante las operaciones de fabricaci髇 del principio(s) activo(s), y los excipientes incorporados en la formulaci髇 del producto terminado.

4. Todos los procedimientos y m閠odos utilizados para la fabricaci髇 y control del principio activo y el producto terminado deber醤 describirse de manera suficientemente pormenorizada para que puedan reproducirse en los ensayos realizados a petici髇 de la autoridad competente. Todos los ensayos estar醤 en consonancia con el estado actual del progreso cient韋ico y deber醤 estar validados. Se proporcionar醤 los resultados de los estudios de validaci髇. En el caso de los procedimientos de ensayo incluidos en la Farmacopea Europea, esta descripci髇 deber� sustituirse por la referencia correspondiente a la(s) monograf韆(s) y cap韙ulo(s) general(es).

5. Las monograf韆s de la Real Farmacopea Espa駉la y de la Farmacopea Europea deber醤 ser aplicables a todas las sustancias, preparados y formas farmac閡ticas que figuren en ellas.

No obstante, cuando un material de la Farmacopea Europea o de la farmacopea de un Estado Miembro haya sido preparado mediante un m閠odo susceptible de dejar impurezas no controladas en la monograf韆 de la farmacopea, se deber醤 declarar dichas impurezas y sus l韒ites m醲imos de tolerancia y deber� describirse un procedimiento de ensayo adecuado. En aquellos casos en que una especificaci髇 que figure en una monograf韆 de la Farmacopea Europea o en la farmacopea de un Estado Miembro pueda resultar insuficiente para garantizar la calidad de la sustancia, las autoridades competentes podr醤 solicitar al titular de la autorizaci髇 de comercializaci髇 especificaciones m醩 adecuadas. Las autoridades competentes deber醤 informar a las autoridades responsables de la farmacopea de que se trate. El titular de la autorizaci髇 de comercializaci髇 proporcionar� a las autoridades responsables de dicha farmacopea los detalles de la presunta insuficiencia y las especificaciones adicionales aplicadas.

En el caso de los procedimientos anal韙icos incluidos en la Farmacopea Europea, podr� sustituirse tal descripci髇 en cada apartado pertinente por la referencia pormenorizada que proceda a la(s) monograf韆(s) y cap韙ulo(s) general(es).

6. En caso de que los materiales de partida, materias primas, principio(s) activo(s) o excipiente(s) no est閚 descritos en la Farmacopea Europea ni en la farmacopea de un Estado Miembro, podr� aceptarse el cumplimiento con la monograf韆 de la farmacopea de un tercer pa韘. En estos casos, el solicitante presentar� una copia de la monograf韆, acompa馻da por la validaci髇 de los procedimientos anal韙icos contenidos en la monograf韆 y por una traducci髇, cuando proceda.

7. En caso de que el principio activo y/o material de partida, materia prima o los excipientes sean objeto de una monograf韆 de la Farmacopea Europea, el solicitante podr� hacer referencia a un certificado de idoneidad, que, cuando haya sido expedido por la Direcci髇 Europea para la Calidad del Medicamento (EDQM), se presentar� en el apartado que corresponda del presente M骴ulo. Se considerar� que dichos certificados de idoneidad de la monograf韆 de la Farmacopea Europea sustituyen los datos pertinentes de los apartados correspondientes descritos en este m骴ulo. El fabricante garantizar� por escrito al solicitante que el proceso de fabricaci髇 no se ha modificado desde la concesi髇 del certificado de idoneidad por parte de la Direcci髇 Europea para la Calidad del Medicamento.

8. Para un principio activo bien definido, su fabricante o el solicitante podr醤 disponer que:

• (i) la descripci髇 del proceso de fabricaci髇,
• (ii) el control de calidad durante la fabricaci髇, y
• (iii) la validaci髇 del proceso

se faciliten en un documento separado (parte cerrada) dirigido directamente a las autoridades competentes por el fabricante del principio activo, en calidad de archivo maestro del principio activo.

En este caso, sin embargo, el fabricante deber� proporcionar al solicitante todos los datos que puedan resultar necesarios para que 閟te asuma la responsabilidad del medicamento. El fabricante deber� comprometerse por escrito frente al solicitante a garantizar la homogeneidad de los lotes y a no modificar el proceso de fabricaci髇 o las especificaciones sin haberle previamente informado. Se deber醤 presentar a las autoridades competentes los documentos en apoyo de esta solicitud de modificaci髇; dichos documentos tambi閚 se proporcionar醤 al solicitante cuando se refieran a la parte abierta del archivo maestro.

9. Medidas espec韋icas concernientes a la prevenci髇 de la transmisi髇 de encefalopat韆s espongiformes animales (materiales procedentes de rumiantes): en cada fase del proceso de fabricaci髇, el solicitante deber� demostrar el cumplimiento de los materiales utilizados con la Nota Explicativa sobre Minimizaci髇 del Riesgo de Transmisi髇 de los Agentes de la Encefalopat韆 Espongiforme Animal a trav閟 de Medicamentos y sus actualizaciones, publicada por la Comisi髇 en el Diario Oficial de la Uni髇 Europea. La demostraci髇 del cumplimiento con lo dispuesto en la mencionada Nota Explicativa, podr� realizarse presentando, preferiblemente, un certificado de idoneidad en relaci髇 con la monograf韆 pertinente de la Farmacopea Europea expedido por la Direcci髇 Europea para la Calidad del Medicamento, o bien los datos cient韋icos que corroboren dicho cumplimiento.

10. En relaci髇 con los agentes extra駉s/externos, deber� facilitarse informaci髇 que eval鷈 el riesgo con respecto a la contaminaci髇 potencial por dicho tipo de agentes, bien sean virales o no virales, tal como se establece en las directrices correspondientes y en la monograf韆 y el cap韙ulo generales pertinentes de la Farmacopea Europea.

11. Se describir醤 con los detalles necesarios todos los aparatos y equipos especiales que puedan utilizarse en alguna fase del proceso de fabricaci髇 y las operaciones de control del producto terminado.

12. En los casos en que proceda y sea necesario, se presentar� la marca CE requerida por la legislaci髇 comunitaria sobre productos sanitarios.

Deber� prestarse particular atenci髇 a los elementos seleccionados siguientes.

3.2.1 Principio o principios activos.

3.2.1.1 Informaci髇 general e informaci髇 sobre los materiales de partida y materias primas.

• a) Se proporcionar� informaci髇 sobre la nomenclatura del principio activo incluyendo la denominaci髇 com鷑 internacional recomendada (DCI), la denominaci髇 de la Farmacopea Europea si procede y la(s) denominaci髇(-ones) qu韒ica(s).
  
  Se proporcionar� la f髍mula estructural, incluyendo la estereoqu韒ica relativa y absoluta, la f髍mula molecular y la masa molecular relativa. En el caso de los medicamentos biotecnol骻icos, si procede, deber� comunicarse la secuencia de amino醕idos esquem醫ica y la masa molecular relativa.
  
  Se presentar� una lista de propiedades f韘ico-qu韒icas y otras propiedades relevantes de la sustancia activa, incluyendo la actividad biol骻ica en el caso de los medicamentos biol骻icos.
• b) A efectos del presente anexo, se entender� por materiales de partida todos los materiales a partir de los cuales se fabrica o de los que se extrae el principio activo.
  
  En el caso de los medicamentos biol骻icos, se entender� por materiales de partida toda sustancia de origen biol骻ico, tales como los microorganismos, 髍ganos y tejidos de origen vegetal o animal, las c閘ulas o fluidos (incluyendo sangre y plasma) de origen humano o animal y los dise駉s celulares biotecnol骻icos (sustratos celulares, sean o no recombinantes, incluidas las c閘ulas primarias).
  
  Un medicamento biol骻ico es un producto cuyo principio activo es biol骻ico. Una sustancia biol骻ica es aqu閘la que se produce o se extrae a partir de una fuente biol骻ica y que necesita, para su caracterizaci髇 y determinaci髇 de su calidad, una combinaci髇 de ensayos f韘ico-qu韒ico y biol骻ico junto con el proceso de producci髇 y su control. Se considerar醤 medicamentos biol骻icos: los medicamentos inmunol骻icos y los medicamentos derivados de la sangre o el plasma humanos, tal y como se definen en el Real Decreto 288/1991, de 8 de marzo, que regula los medicamentos inmunol骻icos de uso humano y el Real Decreto 478/1993, de 2 de abril, por el que se regulan los medicamentos derivados de la sangre y el plasma humano; los medicamentos que pertenezcan al 醡bito de aplicaci髇 de la parte A del anexo del Reglamento (CEE) n.� 2309/93; los medicamentos de terapia avanzada, definidos en la parte IV de este anexo.
  
  Cualquier otra sustancia utilizada para la fabricaci髇 o extracci髇 del (los) principio(s) activo(s), pero de las que no deriva directamente dicho principio activo, como los reactivos, los medios de cultivo, suero de ternera fetal, aditivos y soluciones tamp髇 utilizadas para la cromatograf韆, etc., se consideran materias primas.

3.2.1.2 Proceso de fabricaci髇 del principio o principio activos.

• a) La descripci髇 del proceso de fabricaci髇 del principio activo representa el compromiso del solicitante respecto a la fabricaci髇 del principio activo. Para describir de manera adecuada el proceso de fabricaci髇 y los controles en proceso, se facilitar� la informaci髇 adecuada que se establece en las directrices publicadas por la Agencia Europea de Evaluaci髇 de Medicamentos.
• b) Se presentar� una relaci髇 de todos los materiales necesarios para fabricar el (los) principio(s) activo(s), identificando en qu� parte del proceso se utiliza cada material. Se facilitar� informaci髇 sobre la calidad y el control de dichos materiales. Tambi閚 se presentar� informaci髇 que demuestre que los materiales cumplen los est醤dares apropiados para su utilizaci髇 prevista.
  
  Se presentar� una relaci髇 de las materias primas y se documentar醤 tambi閚 su calidad y sus procedimientos de control.
  
  Se proporcionar醤 el nombre, la direcci髇 y la responsabilidad de cada fabricante, incluyendo sus contratistas, y cada una de las sedes de producci髇 o instalaciones propuestas dedicadas a la fabricaci髇 y control.
• c) Para los medicamentos biol骻icos se aplicar醤 los siguientes requisitos adicionales.
  
  Se describir� y documentar� el origen y la historia de los materiales de partida.
  
  Respecto a las medidas espec韋icas de prevenci髇 de la transmisi髇 de las encefalopat韆s espongiformes animales, el solicitante deber� demostrar que el principio activo cumple con lo dispuesto en la Nota Explicativa sobre Minimizaci髇 del Riesgo de Transmisi髇 de los Agentes de la Encefalopat韆 Espongiforme Animal a trav閟 de Medicamentos y sus actualizaciones, publicada por la Comisi髇 en el Diario Oficial de la Uni髇 Europea.
  
  Cuando se usen bancos celulares, deber� demostrarse que las caracter韘ticas de las c閘ulas se han mantenido inalteradas en los pasos empleados para la producci髇 y posteriormente.
  
  Los materiales de siembra, los bancos de c閘ulas, las mezclas de suero o plasma sin elaborar y dem醩 materias de origen biol骻ico, as� como, siempre que sea posible, los materiales de los que se hayan obtenido, deber醤 someterse a ensayos para comprobar que est醤 libres de agentes extra駉s/externos.
  
  Cuando la presencia de agentes extra駉s/externos potencialmente patog閚icos es inevitable, el material correspondiente deber� utilizarse si un tratamiento posterior garantiza su eliminaci髇 y/o inactivaci髇, y esto deber� ser validado.
  
  Siempre que sea posible, la producci髇 de vacunas deber� basarse en un sistema de lotes de siembra y de bancos celulares establecidos. En el caso de vacunas bacterianas y virales, las caracter韘ticas del agente infeccioso deber醤 demostrarse en los materiales de siembra. Adem醩, para las vacunas vivas, la estabilidad de las caracter韘ticas de atenuaci髇 deber醤 ser demostradas en el material de siembra, si esta prueba no es suficiente, las caracter韘ticas de atenuaci髇 deber醤 tambi閚 demostrarse en la etapa de producci髇.
  
  Cuando se trate de medicamentos derivados de la sangre o del plasma humano, deber醤 describirse y documentarse, con arreglo a lo dispuesto en la parte III del presente anexo, el origen y los criterios de recogida, transporte y conservaci髇 de los materiales de partida.
  
  Se describir醤 las instalaciones y el equipo de fabricaci髇.
• d) Deber醤 facilitarse, si procede, los ensayos y los criterios de aceptaci髇 realizados en cada una de las etapas cr韙icas, informaci髇 sobre la calidad y el control de los productos intermedios, as� como sobre la validaci髇 del proceso y/o los estudios de evaluaci髇.
• e) Si la presencia de agentes extra駉s/externos potencialmente pat骻enos es inevitable, el material correspondiente deber� utilizarse 鷑icamente si un tratamiento posterior garantiza su eliminaci髇 y/o inactivaci髇, y esto deber� ser validado en el apartado en que se aborde la evaluaci髇 de la seguridad viral.
• f) Se facilitar� una descripci髇 y discusi髇 de los cambios significativos introducidos en el proceso de fabricaci髇 durante el desarrollo y/o el lugar de fabricaci髇 del principio activo.

3.2.1.3 Caracterizaci髇 del principio o principios activos.-

Deber醤 presentarse datos que pongan de manifiesto la estructura y otras caracter韘ticas del principio(s) activo(s).

Se facilitar� la confirmaci髇 de la estructura del principio(s) activo(s) a partir de alg鷑 m閠odo f韘ico-qu韒ico y/o inmuno-qu韒ico y/o biol骻ico, as� como informaci髇 sobre las impurezas.

3.2.1.4 Control del principio(s) activo(s).-

Se presentar� informaci髇 detallada sobre las especificaciones utilizadas para los controles de rutina del (los) principio(s) activo(s), la justificaci髇 de la elecci髇 de dichas especificaciones, m閠odos de an醠isis y su validaci髇.

Se presentar醤 los resultados del control efectuado en lotes fabricados durante el desarrollo.

3.2.1.5 Est醤dares o materiales de referencia.-

Se identificar醤 y describir醤 detalladamente los est醤dares y preparaciones de referencia. Cuando sea relevante, se utilizar� material de referencia qu韒ico y biol骻ico de la Farmacopea Europea.

3.2.1.6 Envase y sistema de cierre del principio activo.-

Se presentar� la descripci髇 del envase y el sistema o sistemas de cierre y sus especificaciones.

3.2.1.7 Estabilidad del principio(s) activo(s).

• a) Deber醤 resumirse los tipos de estudios realizados, los protocolos empleados y los resultados de los estudios.
• b) Se presentar醤 con el formato adecuado los resultados detallados de los estudios de estabilidad, incluyendo informaci髇 relativa a los procedimientos anal韙icos para obtener dichos datos, as� como la validaci髇 de estos procedimientos.
• c) Se facilitar醤 el protocolo de estabilidad tras la autorizaci髇 y el compromiso de estabilidad.

3.2.2 Producto terminado.

3.2.2.1 Descripci髇 y composici髇 del producto terminado.-

Deber� describirse el producto terminado y su composici髇. La informaci髇 deber� incluir la descripci髇 de la forma farmac閡tica y su composici髇 con todos los componentes del producto terminado, la cantidad de los mismos por unidad y la funci髇:

• - del principio(s) activo(s),
• - componente(s) los excipientes, cualquiera que sea su naturaleza o la cantidad utilizada, incluyendo los colorantes, conservantes, adyuvantes, estabilizadores, espesantes, emulsionantes, correctores del sabor, aromatizantes, etc.,
• - los componentes de la cubierta externa de los medicamentos (c醦sulas duras, c醦sulas blandas, supositorios, comprimidos recubiertos, comprimidos recubiertos con cubierta pelicular, etc.) que vayan a ser ingeridos o administrados al paciente de otra forma.
• - Estos aspectos deber醤 completarse con cualquier otro dato relevante relacionado con el tipo de envase y, si procede, su sistema de cierre, junto con detalle de los dispositivos que ser醤 utilizados para la administraci髇 del medicamento y que se suministrar醤 con 閘.

La 玹erminolog韆 usual�, a utilizar en la descripci髇 de los componentes del medicamento, deber� ser:

• - cuando se trate de productos que figuren en la Farmacopea Europea o, en su defecto, en la farmacopea nacional de un Estado Miembro, la denominaci髇 principal recogida en el encabezamiento de la correspondiente monograf韆 con referencia a la farmacopea de que se trate;
• - para los restantes productos, la denominaci髇 com鷑 internacional recomendada por la Organizaci髇 Mundial de la Salud o, en su defecto, la denominaci髇 cient韋ica exacta; las sustancias que carezcan de denominaci髇 com鷑 internacional o de denominaci髇 cient韋ica exacta se describir醤 declarando a su origen y modo de obtenci髇, complet醤dose estos datos con cualquier otro detalle relevante, en caso necesario;

con respecto a los colorantes, la designaci髇 por el c骴igo 獷� que se les atribuya en el Real Decreto 2001/1995, de 7 de diciembre, por el que se aprueba la lista positiva de aditivos colorantes autorizados para su uso en la elaboraci髇 de productos alimenticios, as� como sus condiciones de utilizaci髇.

Para proporcionar la 玞omposici髇 cuantitativa� de los principios activos del medicamento, ser� preciso, seg鷑 la forma farmac閡tica, especificar la masa o el n鷐ero de unidades de actividad biol骻ica, bien sea por dosis o por unidad de masa o de volumen, de cada principio activo.

Los principios activos presentes en forma de compuestos o derivados se designar醤 cuantitativamente mediante su masa total y, en caso necesario o relevante, mediante la masa de las fracciones activas de la mol閏ula.

En el caso de los medicamentos que contengan un principio activo cuya autorizaci髇 se haya solicitado en cualquier Estado miembro por primera vez, la declaraci髇 cuantitativa de un principio activo que sea una sal o hidrato se expresar� sistem醫icamente en t閞minos de masa de los fragmentos activos de la mol閏ula. Todas las autorizaciones posteriores de medicamentos en los Estados miembros dispondr醤 de su composici髇 cualitativa expresada de la misma manera para el mismo principio activo.

Las unidades de actividad biol骻ica se emplear醤 en las sustancias que no pueden definirse en t閞minos moleculares. Cuando la Organizaci髇 Mundial de la Salud haya definido una unidad de actividad biol骻ica, es 閟ta la que deber� usarse. En los casos en los que no se haya definido una unidad internacional, las unidades de actividad biol骻ica se expresar醤 de forma que proporcionen informaci髇 inequ韛oca sobre la actividad de la sustancia, utilizando, cuando proceda, las unidades de la Farmacopea Europea.

3.2.2.2 Desarrollo farmac閡tico.-

El presente cap韙ulo se dedicar� a la informaci髇 sobre los estudios de desarrollo realizados para establecer que la forma farmac閡tica, la formulaci髇, el proceso de fabricaci髇, el sistema de cierre del envase, los atributos microbiol骻icos y las instrucciones de uso son los adecuados para el uso previsto especificado en el expediente de solicitud de autorizaci髇 de comercializaci髇.

Los estudios descritos en el presente cap韙ulo son distintos de las pruebas de controles de rutina que se realizan seg鷑 las especificaciones. Se determinar醤 y describir醤 los par醡etros cr韙icos de la formulaci髇 y los atributos del proceso que puedan influir en la reproducibilidad del lote, la eficacia del medicamento y su calidad. Los datos de apoyo adicionales deber醤 remitir, cuando proceda, a los cap韙ulos relevantes del M骴ulo 4 (Informes de estudios no cl韓icos) y del M骴ulo 5 (Informes de estudios cl韓icos) del expediente de solicitud de autorizaci髇 de comercializaci髇.

• a) Deber� documentarse la compatibilidad del principio activo con los excipientes, as� como las caracter韘ticas f韘ico-qu韒icas clave del principio activo que puedan influir en la eficacia del producto terminado o en la compatibilidad de los distintos principios activos entre s� en el caso de los productos en los que se combinen.
• b) Se documentar� la elecci髇 de los excipientes, especialmente en relaci髇 con sus funciones respectivas y su concentraci髇.
• c) Se describir� el desarrollo del producto terminado, teniendo en consideraci髇 la v韆 de administraci髇 y la utilizaci髇 propuestas.
• d) Deber� justificarse cualquier sobredosificaci髇 en la formulaci髇(es).
• e) En lo que respecta a las propiedades f韘ico-qu韒icas y biol骻icas, deber醤 tratarse y documentarse todos los par醡etros que conciernan al comportamiento del producto terminado.
• f) Se presentar� la selecci髇 y optimizaci髇 del proceso de fabricaci髇, as� como las diferencias entre el (los) proceso(s) de fabricaci髇 utilizados para producir lotes cl韓icos pivotales y el proceso empleado para la fabricaci髇 del producto terminado propuesto.
• g) Se documentar� la idoneidad del envase y el sistema de cierre empleado para el almacenamiento, el transporte y la utilizaci髇 del producto terminado. Puede ser necesario considerar la posible interacci髇 entre el medicamento y el envase.
• h) Los atributos microbiol骻icos de la forma farmac閡tica en relaci髇 con productos no est閞iles y est閞iles deber醤 ajustarse a lo prescrito en la Farmacopea Europea y documentarse con arreglo a ello.
• i) Con el fin de ofrecer informaci髇 鷗il y adecuada para el etiquetado, se documentar� la compatibilidad del producto terminado con los diluyentes de reconstituci髇 y los dispositivos de administraci髇.

3.2.2.3 Proceso de fabricaci髇 del producto terminado.

• a) La descripci髇 del m閠odo de fabricaci髇 que deber� acompa馻r a la solicitud de autorizaci髇 se redactar� de forma que ofrezca una idea clara del car醕ter de las operaciones efectuadas.

  Con este fin, dicha descripci髇 deber� incluir, como m韓imo:

  • - referencia a las diferentes fases del proceso de fabricaci髇, incluidos los sistemas de control del proceso y los criterios de aceptaci髇 correspondientes, de modo que se pueda evaluar si los procesos utilizados en la producci髇 de la forma farmac閡tica puedan producir un cambio adverso en los componentes;
  • - en caso de fabricaci髇 en serie, informaci髇 completa sobre las precauciones tomadas para asegurar la homogeneidad del producto terminado;
  • - estudios experimentales de validaci髇 del procedimiento de fabricaci髇 cuando se emplee un m閠odo de fabricaci髇 no est醤dar o cuando sea cr韙ico para el producto;
  • - en el caso de medicamentos est閞iles, detalles de los procesos de esterilizaci髇 y/o as閜ticos utilizados;
  • - la f髍mula detallada del lote.
  
  
  Se presentar� el nombre, la direcci髇 y la responsabilidad de cada fabricante, incluidos sus contratistas, y cada una de las sedes de producci髇 o instalaciones propuestas dedicadas a la fabricaci髇 y ensayo.
• b) Se incluir醤 los datos relativos a los ensayos de control del producto que puedan realizarse en una fase intermedia del proceso de fabricaci髇, con el fin de asegurar la consistencia de la producci髇.
  
  Estos ensayos son esenciales para comprobar la conformidad del medicamento con la f髍mula cuando, excepcionalmente, el solicitante proponga un m閠odo anal韙ico para analizar el producto terminado que no incluya la determinaci髇 de todos los principios activos (o de todos los componentes del excipiente sujetos a los mismos requerimientos que las sustancias activas).
  
  Lo anterior ser� igualmente aplicable cuando el control de calidad del producto terminado dependa de los controles en proceso, especialmente en el caso de que el medicamento se defina principalmente por su proceso de preparaci髇.
• c) Se presentar� descripci髇, documentaci髇 y resultados de los estudios de validaci髇 para las etapas o ensayos cr韙icos utilizados en el proceso de fabricaci髇.

3.2.2.4 Control de los excipientes.

• a) Se presentar� una relaci髇 de todos los materiales necesarios para fabricar el (los) excipiente(s), identificando cuando se emplea cada material en el proceso. Se facilitar� informaci髇 sobre la calidad y el control de dichos materiales. Tambi閚 se presentar� informaci髇 que demuestre que los materiales cumplen los est醤dares apropiados para su utilizaci髇 prevista.
  
  En todos los casos, los colorantes deber醤 reunir los requisitos que se establecen en el Real Decreto 2001/1995, de 7 de diciembre. Adem醩, los colorantes deber醤 cumplir los criterios de pureza establecidos en el Real Decreto 2107/1996, de 20 de septiembre, por el que se establecen las normas de identidad y pureza de los colorantes utilizados en los productos alimenticios.
• b) Deber醤 detallarse las especificaciones de cada excipiente, as� como su justificaci髇. Se describir醤 y validar醤 debidamente los procedimientos anal韙icos.
• c) Se prestar� atenci髇 espec韋ica a los excipientes de origen humano o animal.
  
  Respecto a las medidas espec韋icas relativas a la prevenci髇 de la transmisi髇 de encefalopat韆s espongiformes animales, el solicitante deber� demostrar asimismo que el medicamento est� fabricado con arreglo a la Nota Explicativa sobre Minimizaci髇 del Riesgo de Transmisi髇 de los Agentes de la Encefalopat韆 Espongiforme Animal a trav閟 de Medicamentos y sus actualizaciones, publicada por la Comisi髇 en el Diario Oficial de la Uni髇 Europea.
  
  Para demostrar el cumplimiento de lo dispuesto en la mencionada Nota Explicativa, se podr� presentar, preferiblemente, un certificado de idoneidad con la monograf韆 relativa a Encefalopat韆s Espongiformes Transmisibles de la Farmacopea Europea, o bien los datos cient韋icos que corroboran dicho cumplimiento.
• d) Nuevos excipientes. Para los excipientes utilizados por primera vez en un medicamento o para una nueva v韆 de administraci髇, se presentar醤 con arreglo al formato del principio activo previamente descrito todos los datos de fabricaci髇, caracterizaci髇 y controles, haciendo referencia cruzada a los datos de apoyo relativos a seguridad, tanto cl韓icos como no cl韓icos.
  
  Se presentar� un documento en el que figurar� la informaci髇 pormenorizada de car醕ter qu韒ico, farmac閡tico y biol骻ico. Dicha informaci髇 deber� presentarse en el mismo orden que el cap韙ulo dedicado al (los) principio(s) activo(s) del m骴ulo 3.
  
  La informaci髇 relativa a nuevos excipientes podr� presentarse como documento independiente seg鷑 el formato descrito en los p醨rafos anteriores. En caso de que el solicitante no sea el fabricante del nuevo excipiente, el mencionado documento independiente deber� ponerse a disposici髇 del solicitante para su presentaci髇 a la autoridad competente.
  
  En el m骴ulo 4 del expediente se ofrecer� informaci髇 suplementaria sobre los estudios de toxicidad con el excipiente novedoso.
  
  En el m骴ulo 5 se presentar醤 los estudios cl韓icos.

3.2.2.5 Control del producto terminado.-

A efectos de control del producto terminado, se entender� por lote de un medicamento una entidad que comprenda todas las unidades de una forma farmac閡tica que provengan de una misma cantidad inicial de material y hayan sido sometidas a la misma serie de operaciones de fabricaci髇 y esterilizaci髇 o, en el caso de un proceso de producci髇 continuo, todas las unidades fabricadas en un lapso de tiempo determinado.

Salvo debida justificaci髇, la desviaci髇 m醲ima tolerable del contenido del principio activo en el producto acabado no podr� ser superior a + - 5% en el momento de fabricaci髇.

Se presentar� informaci髇 detallada sobre las especificaciones, la justificaci髇 (liberaci髇 y per韔do de validez) de su elecci髇, los m閠odos de an醠isis y su validaci髇.

3.2.2.6 Est醤dares o materiales de referencia.-

Se determinar醤 y describir醤 detalladamente los est醤dares y materiales de referencia utilizados para poner a prueba el producto terminado, en caso de que no se hayan presentado anteriormente en el apartado relativo al principio activo.

3.2.2.7 Envase y cierre del producto terminado.-

Se entregar� la descripci髇 del envase y el sistema o sistemas de cierre, incluyendo la identidad de cada material de acondicionamiento primario y sus especificaciones. En las especificaciones se incluir醤 la descripci髇 e identificaci髇. Se incluir醤, cuando proceda, los m閠odos no recogidos en la farmacopea (con validaci髇).

Para los materiales de acondicionamiento exterior no funcionales 鷑icamente se ofrecer� una breve descripci髇. Para los materiales de embalaje exterior funcionales se ofrecer� informaci髇 suplementaria.

3.2.2.8 Estabilidad del producto terminado.

• a) Deber醤 resumirse los tipos de estudios realizados, los protocolos empleados y los resultados de los estudios.
• b) Se presentar醤 con el formato adecuado los resultados pormenorizados de los estudios sobre estabilidad, incluida la informaci髇 relativa a los procedimientos de an醠isis seguidos para obtener los datos, as� como la validaci髇 de dichos procedimientos; para las vacunas, se proporcionar� la informaci髇 sobre la estabilidad acumulativa en aquellos casos en que sea pertinente.
• c) Se facilitar醤 el protocolo de estabilidad tras la aprobaci髇 y el compromiso de estabilidad.

4. M骴ulo 4: Informes no cl韓icos

4.1 Formato y presentaci髇.

El esquema general del m骴ulo 4 es el siguiente:

• - 蚽dice.
• - Informes de estudios.
• - Farmacolog韆:
  • - Farmacodin醡ica primaria.
  • - Farmacodin醡ica secundaria.
  • - Farmacolog韆 de seguridad.
  • - Interacciones farmacodin醡icas.
• - Farmacocin閠ica:
  • - M閠odos anal韙icos e informes de validaci髇.
  • - Absorci髇.
  • - Distribuci髇.
  • - Metabolismo.
  • - Excreci髇.
  • - Interacciones farmacocin閠icas (no cl韓icas).
  • - Otros estudios de farmacocin閠ica.
• - Toxicolog韆:
  • - Toxicidad por dosis 鷑ica.
  • - Toxicidad por administraci髇 continuada.
  • - Genotoxicidad.
  • - In vitro.
  • - In vivo (incluidas las evaluaciones toxicocin閠icas de apoyo).
• - Carcinog閚esis:
  • - Estudios a largo plazo.
  • - Estudios a corto o medio plazo.
  • - Otros estudios.
• - Toxicidad en la reproducci髇 y el desarrollo:
  • - Fertilidad y desarrollo embrionario inicial.
  • - Desarrollo embrionario y fetal.
  • - Desarrollo prenatal y postnatal.
  • - Estudios en los que se administran dosis a las cr韆s (animales j髒enes) y/o se eval鷄n posteriormente.
  • - Tolerancia local.
• - Otros estudios sobre toxicidad:
  • - Antigenicidad.
  • - Inmunotoxicidad.
  • - Estudios mecanicistas.
  • - Dependencia.
  • - Metabolitos.
  • - Impurezas.
  • - Otros.
• - Referencias bibliogr醘icas.

4.2 Contenido: principios y requisitos b醩icos.

Deber� prestarse particular atenci髇 a los elementos seleccionados siguientes:

• 1. Las pruebas toxicol骻icas y farmacol骻icas deber醤 poner de manifiesto lo siguiente:
  • a) la toxicidad potencial del producto y los efectos peligrosos o no deseables que pudieran producirse en seres humanos en las condiciones de uso propuestas, valor醤dose estos efectos en funci髇 del proceso patol骻ico de que se trate;
  • b) sus propiedades farmacol骻icas, en relaci髇 a la posolog韆 y la actividad farmacol骻ica con el uso indicado en seres humanos. Todos los resultados deber醤 ser fiables y de aplicaci髇 general. En la medida en que sea conveniente, se utilizar醤 procedimientos matem醫icos y estad韘ticos para la elaboraci髇 de los m閠odos experimentales y la valoraci髇 de los resultados.

  Adem醩, ser� necesario informar a los cl韓icos sobre el potencial terap閡tico y toxicol骻ico del producto.

• 2. En el caso de medicamentos biol骻icos tales como medicamentos inmunol骻icos y medicamentos derivados de la sangre o el plasma humanos, puede ser necesario adaptar los requisitos del presente m骴ulo para algunos productos determinados; por esta raz髇, el solicitante deber� justificar el programa de las pruebas.
  
  Al fijar el programa de las pruebas, deber醤 tenerse en cuenta los siguientes puntos:
  
  Todas las pruebas que requieran la administraci髇 reiterada del producto se dise馻r醤 de modo que tengan en consideraci髇 la posible inducci髇 de anticuerpos e interferencia por parte de 閟tos;
  
  deber� preverse un estudio de la funci髇 reproductora, de la toxicidad embrionaria, fetal y perinatal, del potencial mut醙eno as� como del potencial carcin骻eno. Cuando los efectos sean atribuibles a componentes distintos del principio o principios activos, el estudio podr� sustituirse por la validaci髇 de la eliminaci髇 de aqu閘los.
• 3. Se deber� investigar la toxicolog韆 y la farmacocin閠ica de un excipiente que se utilice por primera vez en el 醡bito farmac閡tico.
• 4. Cuando se d� la posibilidad de una degradaci髇 significativa durante el almacenamiento del medicamento, deber� tomarse en consideraci髇 la toxicolog韆 de los productos de la degradaci髇.

4.2.1 Farmacolog韆.

• - El estudio de farmacolog韆 deber� efectuarse siguiendo dos planteamientos distintos.
  
  En primer lugar, las acciones relacionadas con el uso terap閡tico propuesto deber醤 estudiarse y describirse de manera adecuada. Siempre que sea posible se realizar醤 ensayos reconocidos y validados, tanto in vivo como in vitro. Deber醤 describirse t閏nicas experimentales novedosas de manera suficientemente pormenorizada para que puedan reproducirse. Los resultados se expresar醤 en t閞minos cuantitativos, utilizando, por ejemplo, curvas dosis-efecto y tiempo-efecto, etc. En la medida de lo posible, se establecer醤 comparaciones con los datos correspondientes a una sustancia o sustancias con una acci髇 terap閡tica an醠oga.
• - En segundo lugar, el solicitante deber� investigar las posibles repercusiones farmacodin醡icas no deseadas de la sustancia en las funciones fisiol骻icas. Tales investigaciones se realizar醤 en exposiciones correspondientes a la gama terap閡tica prevista y por encima de la misma. Las t閏nicas experimentales, a no ser que sean las que se utilicen habitualmente, se describir醤 de forma tal que permitan su reproducci髇, debiendo el investigador demostrar su validez. Deber� estudiarse todo indicio de modificaci髇 de las respuestas derivadas de la administraci髇 reiterada de la sustancia.

Respecto a la interacci髇 farmacodin醡ica de los medicamentos, las pruebas de combinaciones de principios activos podr醤 justificarse bien por necesidades farmacol骻icas, bien por indicaciones cl韓icas. En el primer caso, el estudio farmacodin醡ico deber� poner de manifiesto aquellas interacciones que hagan recomendable la combinaci髇 para el uso cl韓ico. En el segundo caso, cuando la experimentaci髇 cl韓ica tenga por fin justificar cient韋icamente la combinaci髇 de sustancias, la investigaci髇 deber� determinar si los efectos esperados de la combinaci髇 pueden demostrarse en animales y, como m韓imo, la importancia de las reacciones adversas.

4.2.2 Farmacocin閠ica.

Se entiende por farmacocin閠ica el estudio del conjunto de procesos que sufre el principio activo y sus metabolitos en el organismo. Comprende el estudio de la absorci髇, la distribuci髇, el metabolismo (biotransformaci髇) y la excreci髇 de las sustancias.

El estudio de estas distintas fases se puede llevar a cabo principalmente con m閠odos f韘icos, qu韒icos o en su caso biol骻icos, y mediante la observaci髇 de la actividad farmacodin醡ica real de la propia sustancia.

Los datos referentes a la distribuci髇 y eliminaci髇 ser醤 necesarios en todos los casos en que dichos datos resulten indispensables para determinar las dosis administrables a seres humanos, as� como en las sustancias quimioterap閡ticas (antibi髏icos, etc.) y en las sustancias cuyo uso se base en efectos no farmacodin醡icos (por ejemplo, numerosos agentes de diagn髎tico, etc.).

Tambi閚 pueden realizarse estudios in vitro, con la ventaja de la utilizaci髇 de material humano para su comparaci髇 con material animal (es decir, fijaci髇 con prote韓as, metabolismo, interacci髇 entre medicamentos).

Es necesario el estudio farmacocin閠ico de todas las sustancias farmacol骻icamente activas. Cuando se trate de nuevas combinaciones de sustancias conocidas que hayan sido estudiadas con arreglo a las disposiciones del presente Real Decreto, no ser� necesario exigir las investigaciones farmacocin閠icas si las pruebas de toxicidad y la experimentaci髇 cl韓ica justifican su omisi髇.

El programa farmacocin閠ico se elaborar� de modo que sean posibles la comparaci髇 y la extrapolaci髇 entre animales y seres humanos.

4.2.3. Toxicolog韆.

• a) Toxicidad por dosis 鷑ica. Una prueba de toxicidad por dosis 鷑ica es un estudio cualitativo y cuantitativo de las reacciones t髕icas que pueden derivarse de una administraci髇 鷑ica del principio o principios activos contenidos en el medicamento, en las proporciones y en el estado f韘ico-qu韒ico en que est醤 presentes en el producto.
  
  La prueba de toxicidad por dosis 鷑ica puede realizarse con arreglo a las orientaciones pertinentes publicadas por la Agencia Europea de Evaluaci髇 de Medicamentos.
• b) Toxicidad por administraci髇 continuada. Las pruebas de toxicidad por administraci髇 continuada tendr醤 por objeto revelar las alteraciones funcionales y/o anatomo-patol骻icas subsiguientes a la administraci髇 repetida del principio activo o de la combinaci髇 de principios activos en cuesti髇 y establecer de qu� modo se relacionan dichas alteraciones con la posolog韆.
  
  Generalmente es aconsejable realizar dos pruebas: una a corto plazo, durante dos a cuatro semanas, y la otra a largo plazo. La duraci髇 de la segunda prueba depender� de las condiciones de la utilizaci髇 cl韓ica. Su objeto es describir los posibles efectos nocivos, a los que deber� prestarse atenci髇 en los estudios cl韓icos. La duraci髇 se define en las directrices correspondientes publicadas por la Agencia Europea de Evaluaci髇 de Medicamentos.
• c) Genotoxicidad. El objeto del estudio del potencial mutag閚ico y clastog閚ico es revelar las alteraciones que puede causar una sustancia en el material gen閠ico de las personas y las c閘ulas. Las sustancias mutag閚icas pueden representar un riesgo para la salud, ya que la exposici髇 a un mut醙eno supone el riesgo de inducir una mutaci髇 germinal, con la posibilidad de trastornos hereditarios, y el riesgo de mutaciones som醫icas, que incluso pueden ser causa de c醤cer Dicho estudio ser� obligatorio para cualquier sustancia nueva.
• d) Carcinog閚esis.

  Se exigir� habitualmente efectuar pruebas dirigidas a revelar efectos carcin骻enos:

  • 1. Estos estudios se realizar醤 con todos los medicamentos cuya utilizaci髇 cl韓ica se prevea para un per韔do prolongado de la vida del paciente, bien de manera continuada, bien de manera reiterada e intermitente.
  • 2. Los estudios relativos a determinados medicamentos se recomiendan si se piensa que representan un potencial carcinogen閠ico, por ejemplo tomando como referencia un producto de la misma clase o estructura, o a ra韟 de pruebas obtenidas en estudios de toxicidad por administraci髇 continuada.
  • 3. No son necesarios los estudios con componentes inequ韛ocamente genot髕icos, ya que se supone que son carcin骻enos que afectan a distintas especies y suponen un riesgo para el ser humano. Si se pretende administrar un medicamento de este tipo de manera cr髇ica a seres humanos, puede resultar necesario un estudio cr髇ico para detectar efectos tumorig閚icos precoces.
• e) Toxicidad en la reproducci髇 y el desarrollo. La investigaci髇 acerca de posibles alteraciones de la funci髇 reproductora masculina o femenina, as� como los efectos nocivos para los descendientes, deber� realizarse mediante las pruebas pertinentes.
  
  En ellas se incluyen los estudios sobre la repercusi髇 en la funci髇 reproductora masculina y femenina, sobre los efectos t髕icos y terat骻enos en todas las fases de desarrollo desde la concepci髇 a la madurez sexual, as� como los efectos latentes, cuando el medicamento investigado ha sido administrado a la mujer durante el embarazo.
  
  Deber� justificarse de manera adecuada la omisi髇 de tales pruebas.
  
  En funci髇 de la utilizaci髇 indicada del medicamento, podr� justificarse la realizaci髇 de estudios suplementarios acerca del desarrollo de la descendencia cuando se administra el medicamento.
  
  Los estudios de toxicidad embrionaria y fetal se realizar醤 normalmente con dos especies de mam韋eros, una de las cuales deber� no ser un roedor. Los estudios perinatales y postnatales se llevar醤 a cabo con al menos una especie. Si se sabe que el metabolismo de un medicamento en determinada especie es similar al del hombre, es deseable incluir esa especie. Tambi閚 es deseable que una de las especies sea la misma que la de los estudios de toxicidad por administraci髇 continuada.
  
  La concepci髇 del estudio se determinar� teniendo en cuenta el estado de los conocimientos cient韋icos en el momento de presentarse la solicitud.
• f) Tolerancia local. El objetivo de los estudios de tolerancia local es determinar si los medicamentos (tanto los principios activos como los excipientes) se toleran en los lugares del cuerpo que pueden entrar en contacto con el medicamento como consecuencia de su administraci髇 durante el uso cl韓ico. El procedimiento de prueba debe ser tal que todo efecto mec醤ico de la administraci髇, o las acciones puramente fisicoqu韒icas del producto, puedan distinguirse de los efectos toxicol骻icos o farmacodin醡icos.
  
  Deber醤 realizarse las pruebas sobre tolerancia local con el preparado que se est� desarrollando para su uso humano, utilizando el veh韈ulo y/o los excipientes en el tratamiento del grupo o grupos de control. Si es preciso, se incluir醤 controles y sustancias de referencia positivos.
  
  La concepci髇 de las pruebas de tolerancia local (elecci髇 de la especie, duraci髇, frecuencia y v韆 de administraci髇, dosificaci髇) depender� del problema que deba investigarse y las condiciones propuestas de administraci髇 en la utilizaci髇 cl韓ica. Deber� realizarse la reversibilidad de las lesiones locales cuando resulte pertinente.
  
  Los estudios en animales podr醤 sustituirse por pruebas validadas in vitro, siempre que los resultados de las pruebas sean de calidad y utilidad an醠ogas para los fines de la evaluaci髇 de la seguridad.
  
  En el caso de las sustancias qu韒icas aplicadas a la piel (por ejemplo, d閞micas, rectales, vaginales) se evaluar� el potencial de sensibilizaci髇 como m韓imo en uno de los sistemas de prueba actualmente disponibles (ensayo con cobayas o ensayo de ganglio linf醫ico local).

5. M骴ulo 5: Informes de estudios cl韓icos

5.1 Formato y presentaci髇.

El esquema general del m骴ulo 5 es el siguiente:

• - 蚽dice de informes de estudios cl韓icos.
• - Listado en forma de tabla de todos los estudios cl韓icos.
• - Informes de los estudios cl韓icos.
• - Informes de estudios biofarmac閡ticos.
• - Informes de estudios de biodisponibilidad.
• - Informes de estudios comparativos de biodisponibilidad y bioequivalencia.
• - Informes de estudios de correlaci髇 in vitro-in vivo.
• - Informes de m閠odos bioanal韙icos y anal韙icos.
• - Informes de estudios sobre farmacocin閠ica mediante biomateriales humanos.
• - Informes de estudios de fijaci髇 con prote韓as del plasma.
• - Informes de estudios sobre metabolismo hep醫ico e interacci髇.
• - Informes de estudios mediante otros biomateriales humanos.
• - Informes de estudios de farmacocin閠ica humana.
• - Informes de estudios de farmacocin閠ica y tolerancia inicial en sujetos sanos.
• - Informes de estudios de farmacocin閠ica y tolerancia inicial en pacientes.
• - Informes de estudios de farmacocin閠ica de factores intr韓secos.
• - Informes de estudios de farmacocin閠ica de factores extr韓secos.
• - Informes de estudios de farmacocin閠ica en la poblaci髇.
• - Informes de estudios de farmacodin醡ica humana.
• - Informes de estudios de farmacodin醡ica y farmacocin閠ica/farmacodin醡ica en sujetos sanos.
• - Informes de estudios de farmacodin醡ica y farmacocin閠ica/farmacodin醡ica en pacientes.
• - Informes de estudios sobre eficacia y seguridad.
• - Informes de estudios cl韓icos controlados relativos a la indicaci髇 declarada.
• - Informes de estudios cl韓icos no controlados.
• - Informes de an醠isis de datos procedentes de diversos estudios, incluido cualquier meta-an醠isis, an醠isis comparativo (bridging analyses) y an醠isis integrado formal.
• - Otros informes de estudio.
• - Informes de experiencia posterior a la comercializaci髇.
• - Referencias bibliogr醘icas.

5.2 Contenido: principios y requisitos b醩icos.

Deber� prestarse particular atenci髇 a los elementos seleccionados siguientes.

• a) Los datos cl韓icos que se suministren en cumplimiento de lo dispuesto en el apartado 11 del art韈ulo 7 del presente Real Decreto deber醤 permitir formarse una opini髇 suficientemente fundada y cient韋icamente v醠ida acerca de si la especialidad responde a los criterios previstos para la concesi髇 de la autorizaci髇 de comercializaci髇. Por este motivo, es preceptivo que se comuniquen los resultados de todos los ensayos cl韓icos que se hayan realizado, tanto favorables como desfavorables.
• b) Los ensayos cl韓icos deber醤 ir siempre precedidos de las necesarias pruebas farmacol骻icas y toxicol骻icas en animales, efectuadas con arreglo a lo dispuesto en el m骴ulo 4 del presente anexo. El investigador deber� conocer las conclusiones de los ex醡enes farmacol骻ico y toxicol骻ico y, por tanto, el solicitante deber� proporcionarle, como m韓imo, el manual del investigador, que consistir� en toda la informaci髇 pertinente conocida antes del inicio de un ensayo cl韓ico, e incluir� datos qu韒icos, farmac閡ticos y biol骻icos, datos toxicol骻icos, farmacocin閠icos y farmacodin醡icos en animales, as� como los resultados de ensayos cl韓icos anteriores, con datos 鷗iles que justifiquen la naturaleza, la escala y la duraci髇 del ensayo propuesto; a petici髇 del investigador se deber醤 suministrar los informes farmacol骻icos y toxicol骻icos completos. Cuando se trate de materias de origen humano o animal, se emplear醤 todos los medios disponibles antes del inicio del ensayo para garantizar que no se transmiten agentes infecciosos.
• c) Los titulares de la autorizaci髇 de comercializaci髇 deber醤 tomar las medidas necesarias para que los documentos de los ensayos cl韓icos esenciales (incluidos los impresos de recogida de datos) distintos del expediente m閐ico del sujeto sean custodiados por los propietarios de los datos:
  • - durante un m韓imo de 15 a駉s tras la finalizaci髇 o interrupci髇 del ensayo, o
  • - durante un m韓imo de dos a駉s tras la concesi髇 de la 鷏tima autorizaci髇 de comercializaci髇 en la Comunidad Europea y en aquellos casos en que no haya solicitudes de comercializaci髇 pendientes o previstas en la Comunidad Europea, o
  • - durante un m韓imo de dos a駉s tras la interrupci髇 oficial del desarrollo cl韓ico del producto objeto de investigaci髇.

  El expediente m閐ico del sujeto deber� ser custodiado con arreglo a la normativa aplicable y conforme al per韔do m醲imo permitido por el hospital, instituci髇 o consulta privada.

  
  
  No obstante, podr醤 retenerse los documentos durante un per韔do m醩 largo, si as� lo exigen las disposiciones normativas aplicables o el acuerdo con el promotor. Corresponder� al promotor informar al hospital, instituci髇 o consulta privada acerca del momento en que no ser� preciso continuar conservando dichos documentos.
  
  El promotor o el propietario de los datos conservar� toda la restante documentaci髇 relativa al ensayo durante el per韔do de validez del medicamento. Entre dicha documentaci髇 deber醤 figurar: el protocolo, incluidos la justificaci髇, los objetivos, el dise駉 estad韘tico y la metodolog韆 del ensayo, con las condiciones en las que se efect鷈 y gestione, as� como los pormenores del medicamento de investigaci髇, el medicamento de referencia y/o el placebo que se empleen; los procedimientos normalizados de trabajo; todos los informes escritos sobre el protocolo y los procedimientos; el manual del investigador; el cuaderno de recogida de datos de cada sujeto; el informe final; el (los) certificado(s) de auditor韆, cuando se disponga de 閘 (ellos). El promotor o el propietario subsiguiente conservar� el informe final hasta pasados cinco a駉s tras haberse agotado el plazo de validez del medicamento.
  
  Adem醩 de los ensayos que se realicen dentro de la Comunidad Europea, el titular de la autorizaci髇 de comercializaci髇 tomar� todas las medidas suplementarias para el archivo de la documentaci髇 con arreglo a lo dispuesto en la Directiva 2001/20/CE y en las directrices detalladas de aplicaci髇.
  
  Deber� documentarse todo cambio que se produzca en la propiedad de los datos.
  
  Todos los datos y documentos deber醤 ponerse a disposici髇 de las autoridades competentes, si 閟tas as� lo solicitan.
• d) Los datos sobre cada ensayo cl韓ico deber醤 estar suficientemente detallados para permitir un juicio objetivo, y contendr醤, en particular:
  • - el protocolo, incluyendo la justificaci髇, los objetivos, el dise駉 estad韘tico y la metodolog韆 del ensayo, con las condiciones en las que se efect鷄 y gestiona, as� como los pormenores del medicamento objeto de estudio que se emplee;
  • - el (los) certificado(s) de auditor韆, cuando se disponga de 閘 (ellos);
  • - la lista de investigadores; cada investigador deber� indicar su nombre, domicilio, cargo, titulaci髇 y obligaciones cl韓icas, hacer constar d髇de se llev� a cabo el ensayo y reunir la informaci髇 relativa a cada uno de los pacientes, incluyendo los impresos de recogida de datos de cada sujeto;
  • - el informe final, firmado por el investigador y para ensayos multic閚tricos por todos los investigadores o por el investigador responsable de la coordinaci髇.
• e) Los anteriores datos sobre los ensayos cl韓icos se remitir醤 a las autoridades competentes. No obstante, el solicitante podr� omitir parte de esta informaci髇 con el consentimiento de dichas autoridades. A petici髇 de 閟tas, deber� enviar sin demora la documentaci髇 completa.
  
  El investigador deber� pronunciarse, en sus conclusiones de la experimentaci髇, sobre la seguridad del producto en las condiciones normales de utilizaci髇, su tolerancia y su eficacia, aportando todas las precisiones que resulten 鷗iles sobre las indicaciones y contraindicaciones, la posolog韆 y la duraci髇 media del tratamiento, as� como, en caso necesario, las precauciones particulares de uso y los signos cl韓icos de sobre dosificaci髇. Cuando informe sobre los resultados de un estudio multic閚trico, el investigador principal deber� expresar, en sus conclusiones, su opini髇 sobre la seguridad y eficacia del medicamento que es objeto del estudio en nombre de todos los centros.
• f) Se resumir醤 las observaciones cl韓icas de cada ensayo, indicando:
  • 1) el n鷐ero de los sujetos tratados, distribuidos por sexo;
  • 2) la selecci髇 y la distribuci髇 por edad de los grupos de pacientes que son objeto de investigaci髇 y las pruebas comparativas;
  • 3) el n鷐ero de pacientes que hayan sido retirados prematuramente de los ensayos, as� como los motivos para ello;
  • 4) en caso de que se hayan llevado a cabo ensayos controlados seg鷑 lo dispuesto anteriormente, si el grupo control:
    • - no ha sido sometido a tratamiento,
    • - ha recibido un placebo,
    • - ha recibido otro medicamento de efecto conocido,
    • - ha recibido un tratamiento no medicamentoso;
  • 5) la frecuencia de las reacciones adversas observadas;
  • 6) todas las precisiones sobre los pacientes que presenten una especial sensibilidad (ancianos, ni駉s, mujeres embarazadas o en per韔do de menstruaci髇) o cuyo estado fisiol骻ico o patol骻ico exija una especial consideraci髇;
  • 7) par醡etros o criterios para evaluar la eficacia, as� como los resultados referentes a estos par醡etros;
  • 8) una evaluaci髇 estad韘tica de los resultados, en la medida en que se requiera por el dise駉 de los ensayos y las variables implicadas.
• g) Adem醩, el investigador deber� en todo caso se馻lar sus observaciones sobre:
  • 1) todo indicio de habituaci髇, adicci髇 o dificultad en pacientes que dejan de tomar el medicamento;
  • 2) las interacciones observadas con otros medicamentos que se administren simult醤eamente;
  • 3) los criterios con arreglo a los cuales se excluy� a determinados pacientes de los ensayos;
  • 4) toda muerte que se haya producido durante el ensayo o durante el per韔do de seguimiento.
• h) Los datos relativos a una nueva combinaci髇 de sustancias medicamentosas deber醤 ser id閚ticos a los que se exigen en el caso de medicamentos nuevos, y deber醤 justificar la seguridad y la eficacia de la combinaci髇.
• i) Ser� obligatorio justificar la ausencia parcial o total de datos. Si se producen resultados imprevistos a lo largo de los ensayos, deber醤 realizarse y documentarse ensayos precl韓icos, toxicol骻icos y farmacol骻icos adicionales.
• j) Si el medicamento est� destinado a ser administrado de forma prolongada, habr� que suministrar datos sobre toda modificaci髇 de la acci髇 farmacol骻ica tras una administraci髇 reiterada, as� como sobre la determinaci髇 de una dosificaci髇 a largo plazo.

5.2.1. Informes de estudios biofarmac閡ticos.

Deber醤 presentarse informes de estudios de biodisponibilidad, biodisponibilidad comparativa, bioequivalencia, correlaci髇 in vitro-in vivo y m閠odos bioanal韙icos y anal韙icos.

Adem醩, deber� evaluarse la biodisponibilidad cuando sea necesario para demostrar la bioequivalencia de los medicamentos a los que se refiere el art韈ulo 11 del presente Real Decreto.

5.2.2. Informes de estudios sobre farmacocin閠ica mediante biomateriales humanos.

A efectos del presente anexo, se entender� por biomateriales humanos todas las prote韓as, c閘ulas, tejidos y materiales conexos de origen humano que se utilizan in vivo o ex vivo para evaluar las propiedades farmacocin閠icas de las sustancias medicamentosas.

A este respecto, se entregar醤 informes de estudios de fijaci髇 con prote韓as del plasma, estudios de metabolismo hep醫ico e interacci髇 de sustancias activas y estudios que utilicen otros biomateriales humanos.

5.2.3. Informes de estudios de farmacocin閠ica humana.

• a) Se describir醤 las siguientes caracter韘ticas farmacocin閠icas:
  • - absorci髇 (velocidad y magnitud),
  • - distribuci髇,
  • - metabolismo,
  • - excreci髇.

  Deber醤 describirse los aspectos significativos desde el punto de vista cl韓ico, incluyendo la implicaci髇 de los datos cin閠icos para el r間imen de dosificaci髇, especialmente para los pacientes de riesgo, y las diferencias entre el hombre y las especies animales utilizadas en los estudios precl韓icos.

  
  
  Adem醩 de los estudios normales de farmacocin閠ica de muestras m鷏tiples, los an醠isis farmacocin閠icos de la poblaci髇 basados en un muestreo disperso durante los estudios cl韓icos tambi閚 pueden abordar las cuestiones relativas a la contribuci髇 de los factores intr韓secos y extr韓secos a la variabilidad de la relaci髇 dosis-respuesta farmacocin閠ica. Se entregar醤 informes de estudios de farmacocin閠ica y tolerancia inicial en sujetos sanos y en pacientes, informes de estudios farmacocin閠icos destinados a evaluar la repercusi髇 de los factores intr韓secos y extr韓secos e informes de estudios farmacocin閠icos de la poblaci髇.
• b) Cuando el medicamento vaya a administrarse, de forma habitual, simult醤eamente con otros medicamentos, deber醤 proporcionarse datos sobre las pruebas de administraci髇 conjunta realizadas para demostrar posibles modificaciones de la acci髇 farmacol骻ica.
  
  Se investigar醤 las interacciones farmacocin閠icas entre los principios activos y otros medicamentos o sustancias.

5.2.4 Informes de estudios de farmacodin醡ica humana.

• a) Deber� demostrarse la acci髇 farmacodin醡ica correlacionada con la eficacia, incluyendo:
  • - la relaci髇 dosis-respuesta y su curso temporal,
  • - la justificaci髇 de la posolog韆 y las condiciones de administraci髇,
  • - cuando sea posible, el modo de acci髇.

  Se describir� la acci髇 farmacodin醡ica no relacionada con la eficacia.

  
  
  La demostraci髇 de efectos farmacodin醡icos en seres humanos no bastar� por s� misma para establecer conclusiones en cuanto a un posible efecto terap閡tico.
• b) Cuando el medicamento vaya a administrarse, de forma habitual, simult醤eamente con otros medicamentos, deber醤 proporcionarse datos sobre las pruebas de administraci髇 conjunta realizadas para demostrar posibles modificaciones de la acci髇 farmacol骻ica.
  
  Se investigar醤 las interacciones farmacodin醡icas entre los principios activos y otros medicamentos o sustancias.

5.2.5 Informes de estudios sobre eficacia y seguridad.

5.2.5.1 Informes de estudios cl韓icos controlados relativos a la indicaci髇 declarada.-

En general, los ensayos cl韓icos se efectuar醤 en forma de ensayos cl韓icos controlados siempre que sea posible, aleatorizados y, seg鷑 convenga, en comparaci髇 con un placebo y un medicamento conocido, cuyo valor terap閡tico est� bien establecido; cualquier otro dise駉 deber� justificarse. El tratamiento asignado al grupo control variar� seg鷑 los casos y depender� tambi閚 de consideraciones 閠icas y del 醡bito terap閡tico. En este sentido, en ocasiones puede resultar m醩 conveniente comparar la eficacia de un nuevo medicamento con el efecto de un medicamento conocido, cuyo valor terap閡tico est� bien establecido, y no con el efecto de un placebo.

• 1 En la medida de lo posible, y muy especialmente en ensayos en los que el efecto del producto no pueda medirse objetivamente, se tomar醤 medidas para evitar un sesgo, incluyendo m閠odos de aleatorizaci髇 y m閠odos ciegos (de doble ciego).
• 2 El protocolo del ensayo deber� incluir una descripci髇 pormenorizada de los m閠odos estad韘ticos a los que se recurra, del n鷐ero de pacientes y las razones por las que se incluyen (con el c醠culo del valor estad韘tico del ensayo), el nivel de significaci髇 que se use y una descripci髇 de la unidad estad韘tica. Deben documentarse las medidas que se adopten para evitar el sesgo, en particular los m閠odos de aleatorizaci髇. La inclusi髇 de un gran n鷐ero de pacientes a lo largo de un ensayo no deber� considerarse en ning鷑 caso el sustituto v醠ido de un ensayo controlado bien ejecutado.

Los datos sobre seguridad deber醤 examinarse teniendo en cuenta las directrices publicadas por la Comisi髇, prestando especial atenci髇 a hechos que den como resultado la alteraci髇 de la dosis o la necesidad de medicaci髇 concomitante, hechos nocivos graves, hechos que provoquen la retirada y fallecimientos. Deber醤 determinarse todos los pacientes o grupos que corren mayor riesgo y se prestar� especial atenci髇 a los pacientes potencialmente vulnerables que puedan resultar poco numerosos, por ejemplo, ni駉s, embarazadas, personas de edad avanzada delicadas, personas con fuertes anomal韆s de metabolismo o excreci髇, etc. Se describir� la repercusi髇 de la evaluaci髇 de la seguridad para los posibles empleos del medicamento.

5.2.5.2 Informes de estudios cl韓icos no controlados, informes de an醠isis de datos obtenidos en diversos estudios y otros informes de estudios cl韓icos.

Deber醤 facilitarse todos estos informes.

5.2.6 Informes de experiencia posterior a la comercializaci髇.

Si el medicamento ya est� autorizado en terceros pa韘es, deber� proporcionarse informaci髇 sobre reacciones adversas al medicamento en cuesti髇 y a medicamentos que contengan los mismos principios activos, a ser posible en relaci髇 con la tasa de utilizaci髇.

5.2.7 Cuadernos de recogida de datos y listados de pacientes.

Al presentar los cuadernos de recogida de datos y las listas de pacientes con arreglo a las directrices pertinentes publicadas por la Agencia Europea de Evaluaci髇 de Medicamentos, deber醤 facilitarse y presentarse en el mismo orden que los informes de estudios cl韓icos e indexarse por estudio.

PARTE II

Expedientes de autorizaci髇 de comercializaci髇 y requisitos espec韋icos

Algunos medicamentos presentan caracter韘ticas espec韋icas que hacen necesaria la adaptaci髇 de todos los requisitos del expediente de solicitud de autorizaci髇 de comercializaci髇 que se establecen en la parte I del presente anexo. Con el fin de tener en cuenta estas situaciones especiales, los solicitantes utilizar醤 una presentaci髇 adaptada y adecuada del expediente.

1. Solicitudes bibliogr醘icas

Se aplicar醤 las normas espec韋icas que se exponen a continuaci髇 a los medicamentos cuyo(s) principio(s) activo(s) tengan, tal como se menciona en el apartado 2 del art韈ulo 11 del presente Real Decreto, un 玼so medicinal claramente establecido� (o suficientemente comprobado), con una eficacia reconocida y un nivel aceptable de seguridad.

El solicitante deber� presentar los m骴ulos 1, 2 y 3 tal como se describen en la parte I del presente anexo.

Para los m骴ulos 4 y 5, deber醤 abordarse las caracter韘ticas cl韓icas y no cl韓icas mediante una bibliograf韆 cient韋ica detallada.

Las siguientes normas espec韋icas ser醤 de aplicaci髇 para demostrar la existencia de un uso m閐ico suficientemente comprobado:

• a) Los factores que han de tenerse en cuenta para determinar un uso m閐ico suficientemente comprobado de los componentes del medicamento son los siguientes:
  • - el per韔do durante el que se ha utilizado una sustancia,
  • - los aspectos cuantitativos del empleo de la misma,
  • - el grado de inter閟 cient韋ico de su utilizaci髇 (que se refleja en la bibliograf韆 cient韋ica publicada),
  • - la coherencia de las evaluaciones cient韋icas.

  Por tanto, pueden ser necesarios per韔dos de tiempo diferentes a fin de establecer el uso m閐ico suficientemente comprobado de las diferentes sustancias. En todo caso, el per韔do de tiempo necesario para establecer que un componente de un medicamento tiene un uso medicinal suficientemente comprobado no podr� ser inferior a diez a駉s, contados a partir de la primera utilizaci髇 sistem醫ica y documentada de esa sustancia como medicamento dentro de la Comunidad.

• b) La documentaci髇 presentada por el solicitante deber� cubrir todos los aspectos de la evaluaci髇 de la seguridad y/o de la eficacia e incluir o hacer referencia a un estudio bibliogr醘ico pertinente, que tenga en cuenta los estudios previos y posteriores a la comercializaci髇 y la literatura cient韋ica publicada relativa a la experimentaci髇 en forma de estudios epidemiol骻icos y, en particular, de estudios epidemiol骻icos comparativos. Deber醤 comunicarse todos los documentos existentes, tanto favorables como desfavorables. Respecto a las disposiciones sobre 玼so m閐ico suficientemente comprobado�, es particularmente necesario aclarar que la 玶eferencia bibliogr醘ica� a otras pruebas (estudios posteriores a la comercializaci髇, estudios epidemiol骻icos, etc.), y no s髄o los datos relacionados con ensayos, puede servir como prueba v醠ida de la seguridad y eficacia de un medicamento si una solicitud explica y justifica satisfactoriamente la utilizaci髇 de estas fuentes de informaci髇.
• c) Se prestar� atenci髇 particular a cualquier informaci髇 omitida y se justificar� por qu� puede afirmarse la existencia de un nivel aceptable de seguridad y/o eficacia, pese a la ausencia de determinados estudios.
• d) En la visi髇 general de las partes no cl韓icas y/o cl韓icas deber� explicarse la relevancia de todos los datos presentados relativos a un producto diferente de aquel que ser� comercializado. Se deber� valorar si el producto examinado puede considerarse similar al producto cuya autorizaci髇 de comercializaci髇 se ha solicitado a pesar de las diferencias existentes.
• e) La experiencia posterior a la comercializaci髇 de otros productos que contengan los mismos componentes revestir� particular importancia y los solicitantes deber醤 insistir especialmente en este aspecto.

2. Medicamentos esencialmente similares

• a) Las solicitudes basadas en el apartado 1 del art韈ulo 11 del presente Real Decreto (medicamentos esencialmente similares) deber醤 contener los datos descritos en los m骴ulos 1, 2 y 3 de la parte I del presente anexo, siempre que el solicitante haya obtenido el consentimiento del titular de la autorizaci髇 de comercializaci髇 original para hacer referencia cruzada al contenido de sus m骴ulos 4 y 5.
• b) Las solicitudes basadas en el apartado 3 del art韈ulo 11 del presente Real Decreto (medicamentos esencialmente similares, esto es, gen閞icos) incluir醤 los datos descritos en los m骴ulos 1, 2 y 3 de la parte I del presente anexo, junto con los datos que demuestren la biodisponibilidad y la bioequivalencia con el medicamento original, siempre que este no sea un medicamento biol骻ico (v閍se el punto 4 de la parte II, medicamentos biol骻icos similares).

  Los res鷐enes visiones generales no cl韓icas/cl韓icas de dichos productos se centrar醤 especialmente en los siguientes elementos:

  • - los motivos por los que se reclama la similaridad esencial;
  • - un resumen de las impurezas presentes en lotes del (los) principio(s) activo(s) as� como las del producto terminado (y, cuando proceda, los productos de descomposici髇 que se forman durante el almacenamiento) tal como se propone para ser comercializador, acompa馻do de una evaluaci髇 de dichas impurezas;
  • - una evaluaci髇 de los estudios de bioequivalencia o una justificaci髇 por no haber realizado los estudios siguiendo las directrices sobre la 獻nvestigaci髇 de la biodisponibilidad y bioequivalencia�;
  • - una actualizaci髇 de la bibliograf韆 publicada sobre la sustancia y la presente solicitud; se aceptar醤 las anotaciones con este fin de art韈ulos de publicaciones especializadas;
  • - cada afirmaci髇 que figure en el resumen de las caracter韘ticas del producto no conocida o deducida a partir de las propiedades del medicamento y/o su grupo terap閡tico deber� discutirse en los res鷐enes/visiones generales de las partes no cl韓icas/cl韓icas y justificarse mediante la bibliograf韆 publicada o estudios suplementarios;
  • - si procede, el solicitante deber� aportar datos adicionales para probar la equivalencia de las propiedades de seguridad y eficacia de las diferentes sales, 閟teres o derivados de un principio activo autorizado, en caso de que reclame la similaridad esencial.

3. Datos suplementarios exigidos en situaciones espec韋icas

Cuando el principio activo de un medicamento esencialmente similar contenga la misma fracci髇 terap閡tica que el medicamento autorizado original, asociada a un complejo/derivado de sales/閟teres diferentes, habr� de probarse que no se produce alteraci髇 alguna de la farmacocin閠ica de la fracci髇, la farmacodinamia y/o la toxicidad que pueda modificar su perfil de seguridad/eficacia. De lo contrario, se considerar� que tal asociaci髇 constituye un nuevo principio activo.

En los casos en que el medicamento est� destinado a un uso terap閡tico diferente o se presente en una forma farmac閡tica distinta o deba administrarse por v韆s diferentes o con dosificaci髇 diferente, deber醤 suministrarse los resultados de las pruebas toxicol骻icas y farmacol骻icas apropiadas y/o de los ensayos cl韓icos.

4. Medicamentos biol骻icos similares

En el caso de los medicamentos biol骻icos lo dispuesto en el apartado 3 del art韈ulo 11 del presente Real Decreto puede no ser suficiente. Si la informaci髇 exigida en el caso de medicamentos esencialmente similares (gen閞icos) no permite la demostraci髇 de la naturaleza an醠oga de dos medicamentos biol骻icos, se deber醤 facilitar datos suplementarios, en particular el perfil toxicol骻ico y cl韓ico.

Cuando un solicitante independiente solicite, una vez concluido el per韔do de protecci髇 de datos, una autorizaci髇 de comercializaci髇 de un medicamento biol骻ico definido en el punto 3.2 de la parte I del presente anexo que se relacione con un medicamento original que haya obtenido la autorizaci髇 de comercializaci髇 en la Comunidad, se aplicar� el enfoque que se expone a continuaci髇.

• - La informaci髇 que habr� de facilitarse no se limitar� a los m骴ulos 1, 2 y 3 (datos farmac閡ticos, qu韒icos y biol骻icos), complementada con los datos sobre bioequivalencia y biodisponibilidad. El tipo y la cantidad de datos suplementarios (esto es, datos toxicol骻icos, datos no cl韓icos y datos cl韓icos pertinentes) se determinar� en cada caso, conforme a todas las directrices cient韋icas pertinentes.
• - Debido a la diversidad de medicamentos biol骻icos, la autoridad competente determinar� si es necesario exigir los estudios identificados previstos en los m骴ulos 4 y 5, teniendo en cuenta las caracter韘ticas especiales de cada medicamento.

Los principios generales que han de aplicarse se recogen en las directrices publicadas por la Agencia Europea de Evaluaci髇 de Medicamentos, en las que se tienen en cuenta las caracter韘ticas de los medicamentos biol骻icos en cuesti髇. En caso de que el medicamento autorizado originalmente tenga m醩 de una indicaci髇, deber醤 justificarse la eficacia y la seguridad del medicamento que se afirma es similar o, si es necesario, deber醤 demostrarse por separado respecto a cada una de las indicaciones declaradas.

5. Asociaciones a dosis fijas

Las solicitudes basadas en el art韈ulo 12 del presente Real Decreto se referir醤 a medicamentos nuevos compuestos por dos principios activos como m韓imo que no han sido autorizadas anteriormente como asociaciones a dosis fijas.

En el caso de esas solicitudes se presentar� un expediente completo (m骴ulos 1 a 5) para la asociaci髇 a dosis fija. Si procede, se facilitar� informaci髇 relativa a los lugares de fabricaci髇 y la evaluaci髇 de la seguridad de los agentes extra駉s/externos.

6. Documentaci髇 para las solicitudes de autorizaci髇 en condiciones especiales

Cuando, como se establece en el art韈ulo 30 del presente Real Decreto, el solicitante pueda demostrar que no puede suministrar datos completos sobre la eficacia y seguridad en las condiciones normales de uso del producto, por alguna de las razones siguientes:

• - los casos para los que est醤 indicados los productos en cuesti髇 se presentan tan raramente que el solicitante no puede razonablemente estar obligado a proporcionar las evidencias detalladas;
• - el estado actual de desarrollo de la ciencia no permite proporcionar informaci髇 completa;
• - principios de deontolog韆 m閐ica com鷑mente admitidos proh韇en recoger esta informaci髇, podr� concederse la autorizaci髇 de comercializaci髇 en funci髇 de determinadas obligaciones espec韋icas.

Entre dichas obligaciones podr醤 figurar las siguientes:

• - el solicitante concluir�, dentro de un plazo especificado por la autoridad competente, un programa de estudios determinado cuyos resultados constituir醤 la base de una nueva evaluaci髇 de la relaci髇 riesgo/beneficio;
• - la especialidad de que se trate s髄o se expedir� con receta m閐ica y, en caso necesario, s髄o se autorizar� su administraci髇 si se efect鷄 bajo estricto control m閐ico, a ser posible en un centro hospitalario y, cuando se trate de un radiof醨maco, por parte de una persona autorizada;
• - el prospecto y cualquier otra informaci髇 m閐ica destacar� que, en relaci髇 con determinados aspectos, no existen a鷑 datos fiables sobre el medicamento en cuesti髇.

7. Solicitudes mixtas de autorizaci髇 de comercializaci髇

Por solicitudes mixtas de autorizaci髇 de comercializaci髇 se entender醤 los expedientes de solicitud en los que los m骴ulos 4 y/o 5 constan de una combinaci髇 de informes de estudios limitados no cl韓icos y/o cl韓icos realizados por el solicitante y de referencias bibliogr醘icas. Todos los dem醩 m骴ulos se ajustar醤 a la estructura descrita en la parte I del presente anexo. La autoridad competente deber� aceptar el formato propuesto que presente el solicitante considerando individualmente cada caso.

PARTE III

Medicamentos especiales

En esta parte se establecen los requisitos relacionados con la naturaleza de determinados medicamentos.

1. Medicamentos biol骻icos

1.1 Medicamentos hemoderivados.

Respecto a los medicamentos derivados de sangre humana o plasma y no obstante lo dispuesto en el m骴ulo 3, los requisitos de los expedientes mencionados en 玦nformaci髇 sobre los materiales de partida y materias primas� referentes a los materiales de partida derivados de sangre o plasma humanos podr醤 ser sustituidos por un Archivo Principal sobre Plasma Certificado con arreglo a lo expuesto en la presente parte.

• a) Principios.

  A efectos del presente anexo:

  • - Se entender� por 獳rchivo Principal sobre Plasma (PMF)� aquella documentaci髇 independiente e independiente del expediente de autorizaci髇 de comercializaci髇 que contenga toda la informaci髇 pormenorizada pertinente sobre las caracter韘ticas de todo el plasma humano empleado como material de partida y/o materia prima para la fabricaci髇 de subfracciones o fracciones, que forman parte de los medicamentos o productos sanitarios mencionados en el Real Decreto 710/2002, de 19 de julio por el que se modifica el Real Decreto 414/1996, de 1 de marzo, por el que se regulan los productos sanitarios, en lo referente a los que incorporen derivados estables de la sangre o plasma humanos, como excipiente y principio(s) activo(s),
  • - Cada centro o establecimiento de fraccionamiento/procesamiento de plasma humano deber� preparar y mantener al d韆 el conjunto de informaci髇 pormenorizada pertinente a la que se hace referencia en el archivo principal sobre plasma.
  • - El solicitante de una autorizaci髇 de comercializaci髇 o el titular de la autorizaci髇 de comercializaci髇 presentar� el archivo principal sobre plasma a la Agencia Europea de Evaluaci髇 de Medicamentos o a la autoridad competente. En caso de que el solicitante de una autorizaci髇 de comercializaci髇 o el titular de la misma no sean el titular del archivo principal sobre plasma, este archivo deber� ponerse a disposici髇 del solicitante o del titular de la autorizaci髇 de comercializaci髇 para su presentaci髇 a la autoridad competente. En cualquier caso, el solicitante o titular de la autorizaci髇 de comercializaci髇 asumir� la responsabilidad del medicamento.
  • - La autoridad competente que eval鷄 la autorizaci髇 de comercializaci髇 esperar� a que la Agencia Europea de Evaluaci髇 de Medicamentos expida el certificado antes de tomar una decisi髇 sobre la solicitud.
  • - Todos los expedientes de autorizaci髇 de comercializaci髇 que contengan alg鷑 componente derivado de plasma humano deber醤 remitir al archivo principal sobre plasma correspondiente al plasma utilizado como material de partida o materia prima.
• b) Contenido.

  Con arreglo a lo dispuesto en el art韈ulo 109 de la Directiva 2001/83/CEE modificado por la Directiva 2002/98/CE, referente a los requisitos que deben reunir los donantes y a la verificaci髇 de las donaciones, el archivo principal sobre plasma incluir� informaci髇 sobre el plasma utilizado como material de partida o materia prima, en concreto:

  • 1 Origen del plasma.
    • i Informaci髇 acerca de los centros o establecimientos en los que se recoja la sangre o plasma, incluidas la inspecci髇 y aprobaci髇, y datos epidemiol骻icos sobre infecciones transmisibles por la sangre.
    • ii Centros o establecimientos de informaci髇 en los que se realizan an醠isis de las donaciones y bancos de plasma, incluida la categor韆 de la inspecci髇 y aprobaci髇.
    • iii Criterios de selecci髇/exclusi髇 de los donantes de sangre y plasma.
    • iv Sistema implantado que permite la trazabilidad de cada donaci髇 desde el establecimiento de recogida de sangre y plasma hasta los productos terminados y viceversa.
  • 2 Calidad y seguridad del plasma.
    • i. Cumplimiento de las monograf韆s de la Farmacopea europea.
    • ii. Realizaci髇 de an醠isis de las donaciones y bancos de sangre y plasma para detectar agentes infecciosos, incluida la informaci髇 sobre los m閠odos de an醠isis y, en el caso de los bancos de plasma, datos de validaci髇 acerca de los m閠odos de an醠isis empleados.
    • iii. Caracter韘ticas t閏nicas de las bolsas de recogida de sangre y plasma, incluidos los datos sobre las soluciones anticoagulantes empleadas.
    • iv. Condiciones de almacenamiento y transporte de plasma.
    • v. Procedimientos para el mantenimiento de inventarios y/o per韔dos de cuarentena.
    • vi. Caracterizaci髇 de la mezcla de plasma original.
  • 3 Sistema en funcionamiento entre el fabricante de medicamentos derivados de plasma y/o la entidad que se ocupa del fraccionamiento o tratamiento del plasma, por un parte, y los centros o establecimientos de recogida y ensayo de la sangre y plasma, por otra, que define las condiciones de su interacci髇 y las especificaciones acordadas entre ellos.
    
    Adem醩, en el archivo principal sobre plasma se ofrecer� una lista de los medicamentos para los que es v醠ido el archivo, tanto los medicamentos que han obtenido una autorizaci髇 de comercializaci髇 como los que est醤 en v韆s de obtenerla, incluidos los medicamentos mencionados en el art韈ulo 2 de la Directiva 2001/20/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, relativa a la aproximaci髇 de las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas de los Estados miembros sobre la aplicaci髇 de buenas pr醕ticas cl韓icas en la realizaci髇 de ensayos cl韓icos de medicamentos de uso humano.
• c) Evaluaci髇 y certificaci髇.
  • - En el caso de los medicamentos a鷑 no autorizados, el solicitante de la autorizaci髇 de comercializaci髇 presentar� un expediente completo a la autoridad competente, que deber� ir acompa馻do por un archivo principal sobre plasma aparte en caso de que 閟te no exista ya.
  • - El archivo principal sobre plasma estar� sujeto a una evaluaci髇 cient韋ica y t閏nica que realiza la Agencia Europea de Evaluaci髇 de Medicamentos. La evaluaci髇 positiva supondr� la expedici髇 de un certificado de cumplimiento de la legislaci髇 comunitaria relativo al archivo principal sobre plasma, que ir� acompa馻do del informe de evaluaci髇. El certificado que se expedir� ser� v醠ido en toda la Comunidad.
  • - El archivo principal sobre plasma se actualizar� y certificar� de nuevo anualmente.
  • - Las modificaciones introducidas posteriormente en la formulaci髇 del archivo principal sobre plasma deber醤 seguir el procedimiento de evaluaci髇 establecido en el Reglamento (CE) n.� 542/95, relativo al examen de las modificaciones de los t閞minos de las autorizaciones de comercializaci髇 pertenecientes al 醡bito de aplicaci髇 del Reglamento (CEE) n.� 2309/93 del Consejo de 22 de julio de 1993, por el que se establecen procedimientos comunitarios para la autorizaci髇 y supervisi髇 de medicamentos de uso humano y veterinario y por el que se crea la Agencia Europea para la Evaluaci髇 de Medicamentos. Las condiciones para la evaluaci髇 de dichas modificaciones se establecen en el Reglamento (CE) n.� 1085/2003.
  • - En un segundo paso, tras lo dispuesto en los guiones primero, segundo, tercero y cuarto, la autoridad competente que conceda o que haya concedido la autorizaci髇 de comercializaci髇 del medicamento tendr� en cuenta la certificaci髇, la recertificaci髇 o las modificaciones del archivo principal sobre plasma sobre los medicamentos de que se trate.
  • - No obstante lo dispuesto en el segundo gui髇 del presente punto (evaluaci髇 y certificaci髇), en caso de que un archivo principal sobre plasma corresponda 鷑icamente a medicamentos derivados de sangre o plasma cuya autorizaci髇 de comercializaci髇 se limite a un solo Estado miembro, la evaluaci髇 cient韋ica y t閏nica de dicho archivo principal sobre plasma deber� realizarla la autoridad nacional competente de ese Estado miembro.

1.2 Vacunas.

Respecto a las vacunas de uso humano y no obstante lo dispuesto en el m骴ulo 3 sobre 玴rincipio(s) activo(s)�, ser醤 de aplicaci髇 los siguientes requisitos, cuando se basen en la utilizaci髇 de un sistema de archivo principal sobre ant韌enos de la vacuna.

El expediente de solicitud de autorizaci髇 de comercializaci髇 de toda vacuna distinta de la de la gripe humana deber� incluir un archivo principal sobre cada ant韌eno de la vacuna que constituya un principio activo de la misma.

• a) Principios.-

  A efectos del presente anexo:

  • - Se entender� por 玜rchivo principal sobre un ant韌eno de vacuna (VaMF)� una parte independiente del expediente de solicitud de autorizaci髇 de comercializaci髇 de una vacuna que contendr� toda la informaci髇 pertinente de naturaleza biol骻ica, farmac閡tica y qu韒ica relativa a cada una de los principios activos que forman parte del medicamento. La parte independiente podr� ser com鷑 a una o varias vacunas monovalentes y/o combinadas que presente el mismo solicitante o titular de autorizaci髇 de comercializaci髇.
  • - Cada vacuna puede contener uno o varios ant韌enos distintos. Cada vacuna contiene tantos principios activos como ant韌enos.
  • - Una vacuna combinada contiene como m韓imo dos ant韌enos distintos destinados a la prevenci髇 de una o varias enfermedades infecciosas.
  • - Una vacuna monovalente contiene un solo ant韌eno destinado a la prevenci髇 de una sola enfermedad infecciosa.
• b) Contenido. El archivo principal sobre ant韌eno de vacuna contendr� la informaci髇 siguiente extra韉a de la parte correspondiente (sustancia activa) del m骴ulo 3 sobre 玞alidad de los datos�, tal como se define en la parte I del presente anexo:

  Principio activo.

  • 1. Informaci髇 general, incluido el seguimiento de las monograf韆s pertinentes de la Farmacopea Europea.
  • 2. Informaci髇 sobre la fabricaci髇 del principio activo: ha de abarcar el proceso de fabricaci髇, la informaci髇 sobre los materiales de partida y las materias primas, las medidas espec韋icas sobre evaluaci髇 de la seguridad respecto a las EET y los agentes extra駉s/ externos e instalaciones y equipo.
  • 3. Caracterizaci髇 del principio activo.
  • 4. Control de calidad del principio activo.
  • 5. Est醤dares y materiales de referencia.
  • 6. Envase y sistema de cierre del principio activo.
  • 7. Estabilidad del principio activo.
• c) Evaluaci髇 y certificaci髇
  • - En el caso de las nuevas vacunas que contengan un nuevo ant韌eno, el solicitante presentar� a una autoridad competente un expediente completo de solicitud de autorizaci髇 de comercializaci髇 que incluya todos los archivos principales sobre ant韌eno de vacuna correspondientes a cada uno de los ant韌enos que forman parte de la nueva vacuna, en el caso de que no exista ya ning鷑 archivo principal de cada ant韌eno. La Agencia Europea de Evaluaci髇 de Medicamentos realizar� la evaluaci髇 cient韋ica y t閏nica del mencionado archivo principal sobre ant韌eno de vacuna. La evaluaci髇 positiva de un medicamento supondr� la expedici髇 de un certificado de cumplimiento de la legislaci髇 comunitaria relativo a cada archivo principal sobre ant韌eno de vacuna, que ir� acompa馻do del informe de evaluaci髇. El certificado que se expedir� tendr� validez en toda la Comunidad.
  • - Lo dispuesto en el primer gui髇 ser� aplicable a cada vacuna consistente en una nueva combinaci髇 de ant韌enos de vacuna, independientemente de que alguno de dichos ant韌enos pueda formar parte de vacunas ya autorizadas en la Comunidad.
  • - Las modificaciones del contenido de un archivo principal sobre ant韌eno de vacuna correspondiente a una vacuna autorizada en la Comunidad estar醤 sujetas a una evaluaci髇 cient韋ica y t閏nica que realizar� la Agencia Europea de Evaluaci髇 de Medicamentos con arreglo al procedimiento establecido en el Reglamento (CE) n.� 1085/2003. En caso de evaluaci髇 positiva, la Agencia Europea de Evaluaci髇 de Medicamentos expedir� un certificado de cumplimiento de la legislaci髇 comunitaria del archivo principal sobre el ant韌eno de vacuna. El certificado que se expedir� tendr� validez en toda la Comunidad.
  • - No obstante lo dispuesto en el primero, segundo y tercer guiones del presente apartado (evaluaci髇 y certificaci髇), en caso de que un archivo principal sobre ant韌eno de vacuna corresponda 鷑icamente a una vacuna que ha sido objeto de una autorizaci髇 de comercializaci髇 que no se ha concedido (o que no se conceder�) seg鷑 un procedimiento comunitario y siempre que la vacuna autorizada incluya ant韌enos de vacuna no evaluados mediante un procedimiento comunitario, la autoridad nacional competente que concedi� la autorizaci髇 de comercializaci髇 realizar� la evaluaci髇 cient韋ica y t閏nica del mencionado archivo principal sobre ant韌eno de vacuna y sus posteriores modificaciones.
  • - En un segundo paso, tras lo dispuesto en los guiones primero, segundo, tercero y cuarto, la autoridad competente que conceda o que haya concedido la autorizaci髇 de comercializaci髇 tendr� en cuenta la certificaci髇, la recertificaci髇 o las modificaciones del archivo principal sobre ant韌eno de vacuna relativa a los medicamentos de que se trate.

2. Radiof醨macos y precursores

2.1 Radiof醨macos.

A efectos del presente cap韙ulo, para las solicitudes basadas en el Real Decreto 479/1993, de 2 de abril, por el que se regulan los medicamentos radiof醨macos de uso humano deber� presentarse un expediente completo en el que se incluir醤 los siguientes datos espec韋icos:

• M骴ulo 3.
  • a) Cuando se trate de equipos reactivos radiofarmac閡ticos que deban ser marcados radiactivamente tras el suministro por el fabricante, se considerar� que el principio activo es aquella parte de la formulaci髇 cuyo prop髎ito es transportar o unirse al radionucleido. La descripci髇 del m閠odo de fabricaci髇 de equipos reactivos radiofarmac閡ticos incluir� datos sobre la propia fabricaci髇 del equipo y datos sobre el tratamiento final recomendado para producir el radiof醨maco. Las especificaciones necesarias del radionucleido se describir醤, si es pertinente, con arreglo a la monograf韆 general o las monograf韆s espec韋icas de la Farmacopea Europea. Adem醩, se describir� cualquier compuesto esencial para el marcaje radiactivo. Tambi閚 se describir� la estructura del compuesto marcado radiactivamente.
    
    En cuanto a los radionucleidos, se discutir醤 las reacciones nucleares que producen.
    
    En un generador, tanto los radionucleidos padre como hijo se considerar醤 principios activos.
  • b) Se ofrecer醤 datos sobre la naturaleza del radionucleido, la identidad del is髏opo, las impurezas probables, el portador, el uso y la actividad espec韋ica.
  • c) Las materias diana para la irradiaci髇 se incluyen entre los materiales de partida.
  • d) Se incluir醤 consideraciones acerca de la pureza qu韒ica/radioqu韒ica y su relaci髇 con la biodistribuci髇.
  • e) Se describir� la pureza radionucle韉ica, la pureza radioqu韒ica y la actividad espec韋ica.
  • f) Para los generadores se requiere informaci髇 detallada sobre las pruebas de los radionucleidos padre e hijo. En el caso de los eluidos de un generador deben realizarse pruebas del radionucleido padre y de los dem醩 componentes del generador.
  • g) El requisito de expresar el contenido de principio activo en funci髇 de la masa de las fracciones activas s髄o se aplicar� a los equipos reactivos radiofarmac閡ticos. Cuando se trate de radionucleidos la radiactividad se expresar� en Bequerelios, fijando una fecha y, si fuera necesario, una hora determinadas, haciendo referencia al huso horario. Deber� indicarse el tipo de radiaci髇 emitida.
  • h) En el caso de equipos reactivos, las especificaciones del producto terminado incluir醤 pruebas de la eficacia de los productos tras el marcaje radiactivo. Deber醤 incluirse controles apropiados de pureza radioqu韒ica y radionucle韉ica del producto marcado radiactivamente. Se identificar醤 y controlar醤 todos los materiales esenciales para el marcaje radiactivo.
  • i) Se ofrecer� informaci髇 sobre la estabilidad en el caso de los generadores de radionucleidos, los equipos reactivos combinados con radionucleidos y los productos marcados radiactivamente. La estabilidad en uso de los radiof醨macos en viales multidosis deber� documentarse.
• M骴ulo 4. Se estima que la toxicidad puede ir asociada a la dosis de radiaci髇. Cuando se utilizan los radiof醨macos con fines diagn髎ticos, 閟ta es consecuencia del uso de los mismos; cuando se utilizan con fines terap閡ticos, es la propiedad deseada. Por tanto, la evaluaci髇 de la seguridad y eficacia de los radiof醨macos tendr� en cuenta los requisitos exigidos para los medicamentos en general y la dosimetr韆 de la radiaci髇. Deber� documentarse la exposici髇 a las radiaciones de 髍ganos y tejidos. Las estimaciones de las dosis de radiaci髇 absorbida se calcular醤 con arreglo a un sistema especificado reconocido internacionalmente para una determinada v韆 de administraci髇.
• M骴ulo 5. Cuando proceda, se facilitar醤 los resultados de los ensayos cl韓icos; si no se hace, deber� justificarse en el informe de experto de la documentaci髇 cl韓ica.

2.2 Precursores radiofarmac閡ticos para marcaje radiactivo.

En el caso espec韋ico de un precursor radiofarmac閡tico que tenga 鷑icamente por objeto el marcaje radiactivo, el objetivo primario ser� presentar informaci髇 acerca de las posibles consecuencias de una escasa eficiencia del marcaje radiactivo o de la disociaci髇 in vivo del conjugado marcado radiactivamente, es decir, los aspectos relacionados con los efectos del radionucleido libre sobre el paciente. Por otra parte, tambi閚 es necesario presentar toda la informaci髇 pertinente en relaci髇 con los riesgos profesionales, como la exposici髇 a la radiaci髇 de los trabajadores profesionalmente expuestos y del entorno.

En concreto, se facilitar� cuando proceda la informaci髇 que se especifica a continuaci髇:

• M骴ulo 3. Lo dispuesto en el m骴ulo 3, definido en las letras a) a i), se aplicar�, cuando proceda, al registro de los precursores radiofarmac閡ticos.
• M骴ulo 4. En lo que respecta a la toxicidad por dosis 鷑ica y por administraci髇 continuada, deber醤 facilitarse los resultados de los estudios realizados de conformidad con los principios de las buenas pr醕ticas de laboratorio que se establecen en el Real Decreto 1369/2000, de 19 de julio, y en el Real Decreto 2043/1994, de 14 de octubre, salvo justificaci髇 de lo contrario.
  
  Los estudios de mutagenicidad del radionucleido no se consideran 鷗iles en este caso concreto.
  
  Deber� presentarse informaci髇 relacionada con la toxicidad qu韒ica y la distribuci髇 del nucleido no radiactivo correspondiente.
• M骴ulo 5. La informaci髇 cl韓ica obtenida a partir de estudios cl韓icos utilizando el precursor no se considera adecuada en el caso espec韋ico de un precursor radiofarmac閡tico que tenga 鷑icamente por objeto el marcado radiactivo.
  
  No obstante, se aportar� informaci髇 que demuestre la utilidad cl韓ica del precursor radiofarmac閡tico cuando est� ligado a mol閏ulas portadoras apropiadas.

3. Medicamentos homeop醫icos

En este apartado se exponen las disposiciones espec韋icas sobre la aplicaci髇 de los m骴ulos 3 y 4 a los medicamentos homeop醫icos definidos en el Real Decreto 2208/1994, de 16 de noviembre, por el que se regulan los medicamentos homeop醫icos de uso humano de fabricaci髇 industrial.

• M骴ulo 3.

  Lo dispuesto en el m骴ulo 3 se aplicar� a los documentos presentados para las solicitudes de autorizaci髇 de comercializaci髇 de medicamentos homeop醫icos definidos en los art韈ulos 4 y 5 del Real Decreto 2208/1994, con las modificaciones que se exponen a continuaci髇.

  • a) Terminolog韆.-La denominaci髇 latina de la cepa homeop醫ica descrita en el expediente de solicitud de autorizaci髇 de comercializaci髇 deber� ser acorde con la denominaci髇 latina de la Farmacopea Europea o, en su ausencia, con la de una farmacopea oficial de un Estado Miembro. Se incluir�, cuando resulte pertinente, el nombre o nombres tradicionales usados en cada Estado Miembro.
  • b) Control de los materiales de partida.-Los detalles y documentos sobre los materiales de partida, es decir, todos los materiales utilizados incluidas las materias primas e intermedias hasta la diluci髇 final que haya de incorporarse al producto terminado, que se adjunten a la solicitud, se complementar醤 con datos adicionales sobre la cepa homeop醫ica.
    
    Los requisitos generales de calidad se aplicar醤 a todos los materiales de partida y materias primas, as� como a los pasos intermedios del proceso de fabricaci髇 hasta la diluci髇 final que ser� incorporada al producto terminado. Si es posible, se requerir� una determinaci髇 cuantitativa si hay presencia de componentes t髕icos y si, debido al elevado grado de diluci髇, la calidad no puede ser controlada en la diluci髇 final que ser� incorporada. Se describir� minuciosamente cada paso del proceso de fabricaci髇 desde los materiales de partida hasta la diluci髇 final que ser� incorporada al producto terminado.
    
    En el caso de intervenci髇 de diluciones, dichos pasos de diluci髇 deber醤 realizarse de acuerdo con los m閠odos homeop醫icos de fabricaci髇 establecidos en la monograf韆 pertinente de la Farmacopea Europea o, en su defecto, en una farmacopea oficial de un Estado Miembro.
  • c) M閠odos de control del producto terminado.-Los requisitos generales de calidad ser醤 aplicables a los medicamentos homeop醫icos acabados; el solicitante deber� justificar debidamente cualquier excepci髇.
    
    Se efectuar� la identificaci髇 y determinaci髇 cuantitativa de todos los componentes pertinentes desde un punto de vista toxicol骻ico. En caso de que pueda justificarse que no es posible la identificaci髇 y/o la cuantificaci髇 de todos los componentes pertinentes desde un punto de vista toxicol骻ico (por ejemplo, debido a su diluci髇 en el producto terminado), la calidad deber� demostrarse mediante la validaci髇 completa de los procesos de fabricaci髇 y diluci髇.
  • d) Pruebas de estabilidad.-Deber� demostrarse la estabilidad del producto terminado. Los datos de estabilidad de las cepas homeop醫icas generalmente son transferibles a las diluciones/trituraciones obtenidas de las mismas. Si no es posible la identificaci髇 o determinaci髇 cuantitativa del principio activo debido al grado de diluci髇, podr醤 considerarse los datos de estabilidad de la forma farmac閡tica.
• M骴ulo 4. Las disposiciones del presente m骴ulo ser醤 aplicables al registro simplificado de los medicamentos homeop醫icos mencionados en el art韈ulo 5 del Real Decreto 2208/1994, con las especificaciones siguientes.
  
  Se justificar� la ausencia de cualquier dato; por ejemplo, se justificar� por qu� puede afirmarse la existencia de un nivel aceptable de seguridad, pese a la ausencia de determinados estudios.

4. Medicamentos a base de plantas

Las solicitudes relativas a medicamentos a base de plantas se presentar醤 con un expediente completo en el que figurar醤 los detalles espec韋icos siguientes.

• M骴ulo 3. Lo dispuesto en el m骴ulo 3, incluido el seguimiento de las monograf韆s pertinentes de la Farmacopea Europea, se aplicar� a la autorizaci髇 de medicamentos a base de plantas. Al presentar la solicitud se tendr� en cuenta el estado de los conocimientos cient韋icos.

  Habr醤 de considerarse los siguientes aspectos espec韋icos de los medicamentos a base de plantas.

  • 1. Sustancias y preparados vegetales. A efectos del presente anexo, el t閞mino 玸ustancias vegetales y preparados vegetales� se considerar� equivalente al t閞mino 玥erbal drugs and herbal drug preparations�, tal y como aparece definido en la Farmacopea Europea.
    
    Respecto a la nomenclatura de las sustancias vegetales, se incluir� la denominaci髇 cient韋ica binomial de la planta (g閚ero, especie, variedad y autor), as� como su quimiotipo (cuando proceda), las partes de las plantas utilizadas, la definici髇 de la sustancia vegetal, los otros nombres (sin髇imos mencionados en las otras farmacopeas) y el c骴igo de laboratorio.
    
    Respecto a la nomenclatura del preparado vegetal, se incluir� la denominaci髇 cient韋ica binomial de la planta (g閚ero, especie, variedad y autor), as� como su quimiotipo (cuando proceda), las partes de las plantas utilizadas, la definici髇 del preparado vegetal, la proporci髇 entre la sustancia vegetal y el preparado vegetal, el (los) disolvente(s) para extracci髇, otros nombres (sin髇imos mencionados en otras farmacopeas) y el c骴igo de laboratorio.
    
    Para documentar el apartado de la estructura de la(s) sustancia(s) vegetal(es) y el (los) preparado(s) vegetal(es) cuando proceda, se incluir醤 la forma f韘ica, la descripci髇 de los componentes con actividad terap閡tica conocida o los marcadores (f髍mula molecular, masa molecular relativa, f髍mula estructural, incluidas la estereoqu韒ica relativa y absoluta, la f髍mula molecular y la masa molecular relativa), as� como las de otros constituyentes.
    
    Con el fin de documentar el apartado sobre el fabricante de la sustancia vegetal, se incluir醤, cuando proceda, el nombre, la direcci髇 y la responsabilidad de cada proveedor, incluidos contratistas, y cada lugar o instalaci髇 propuestos para la producci髇/recogida y control de la sustancia vegetal.
    
    Con el fin de documentar el apartado sobre el fabricante del preparado vegetal, se incluir醤, cuando proceda, el nombre, la direcci髇 y la responsabilidad de cada fabricante, incluidos contratistas, y cada lugar de fabricaci髇 o instalaci髇 propuestos para la fabricaci髇 y ensayo del preparado vegetal.
    
    En relaci髇 con la descripci髇 del proceso de fabricaci髇 y de los controles del proceso de la sustancia vegetal, se ofrecer� informaci髇 para describir adecuadamente la producci髇 y recogida de plantas, incluidas la procedencia geogr醘ica de la planta medicinal y sus condiciones de cultivo, cosecha, secado y almacenamiento.
    
    En relaci髇 con la descripci髇 del proceso de fabricaci髇 y de los controles del proceso del preparado vegetal, se ofrecer� informaci髇 para describir adecuadamente el proceso de fabricaci髇 del preparado vegetal, incluida la descripci髇 del tratamiento, los disolventes y reactivos, las fases de purificaci髇 y la estandarizaci髇.
    
    Por lo que se refiere al desarrollo del proceso de fabricaci髇, se presentar� cuando proceda un breve resumen en el que se describa el desarrollo de la(s) sustancia(s) vegetal(es) y el(los) preparado(s) vegetal(es), teniendo en cuenta la v韆 de administraci髇 y utilizaci髇 propuestas. Deber醤 discutirse, cuando proceda, los resultados en que se compare la composici髇 fitoqu韒ica de las sustancias vegetales y preparados vegetal(es), seg鷑 el caso, rese馻do(s) en los datos bibliogr醘icos de apoyo y las sustancias vegetales y preparados vegetales, seg鷑 el caso, que contiene como sustancias activas el medicamento a base de plantas para el que se solicita la autorizaci髇.
    
    Respecto a la dilucidaci髇 de la estructura y otras caracter韘ticas de la(s) sustancia(s) vegetal(es), se facilitar� informaci髇 sobre la caracterizaci髇 bot醤ica, macrosc髉ica, microsc髉ica y fitoqu韒ica, as� como sobre su actividad biol骻ica si fuera necesario.
    
    Respecto a la dilucidaci髇 de la estructura y otras caracter韘ticas de los preparados vegetales, se facilitar� informaci髇 sobre la caracterizaci髇 fitoqu韒ica y f韘ico-qu韒ica, as� como sobre su actividad biol骻ica si fuera necesario.
    
    Se presentar醤 cuando proceda las especificaciones de la(s) sustancia(s) vegetal(es) y de los preparado(s) vegetales.
    
    Tambi閚 se informar� si procede acerca de los procedimientos anal韙icos empleados para controlar la(s) sustancia(s) vegetal(es) y los preparado(s) vegetal(es).
    
    Por lo que se refiere a la validaci髇 de los procedimientos anal韙icos, cuando proceda, se ofrecer� informaci髇 sobre validaci髇 anal韙ica, incluyendo los datos experimentales de los procedimientos anal韙icos empleados para controlar la(s) sustancia(s) vegetal(es) y los preparado(s) vegetal(es).
    
    En relaci髇 con el an醠isis de los lotes, se describir醤 si procede los lotes y los resultados de los an醠isis de los mismos en relaci髇 con la(s) sustancia(s) vegetal(es) y los preparado(s) vegetal(es), incluyendo los de las sustancias de farmacopea.
    
    Habr醤 de justificarse, cuando sea pertinente, las especificaciones de la(s) sustancia(s) vegetal(es) y de los preparado(s) vegetal(es).
    
    Asimismo se informar�, en su caso, sobre las normas y materiales de referencia empleados para probar la(s) sustancia(s) vegetal(es) y los preparado(s) vegetal(es).
    
    Cuando la sustancia vegetal o el preparado vegetal sea objeto de una monograf韆, el solicitante podr� solicitar un certificado de idoneidad expedido por la Direcci髇 Europea de la Calidad del Medicamento.
  • 2. Medicamentos a base de plantas. Respecto al desarrollo de la formulaci髇, se presentar� un resumen sucinto en el que se describir� el desarrollo del medicamento a base de plantas, teniendo en cuenta la v韆 de administraci髇 y la utilizaci髇 propuestas. Deber醤 discutirse, cuando proceda, los resultados en los que se compare la composici髇 fitoqu韒ica de los productos rese馻dos en los datos bibliogr醘icos de apoyo y el medicamento a base de plantas para el que se solicita autorizaci髇.

5. Medicamentos hu閞fanos

• - En el caso de un medicamento hu閞fano en el sentido del Reglamento (CE) n� 141/2000, se pueden aplicar las disposiciones generales que figuran en el punto 6 de la parte II (condiciones especiales). El solicitante deber� justificar en los res鷐enes no cl韓icos y cl韓icos las razones que impiden facilitar la informaci髇 completa, as� como el balance riesgo/beneficios del medicamento hu閞fano de que se trate.
• - Cuando un solicitante de una autorizaci髇 de comercializaci髇 de un medicamento hu閞fano invoque lo dispuesto en el apartado 2 del art韈ulo 11 del presente Real Decreto y en el punto 1 de la parte II del presente anexo (uso m閐ico suficientemente comprobado), la utilizaci髇 sistem醫ica y documentada de la sustancia de que se trate puede referirse, con car醕ter excepcional, a la utilizaci髇 de dicha sustancia conforme a lo dispuesto en el art韈ulo 38.5 de la Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento.

PARTE IV

Medicamentos de terapia avanzada

Los medicamentos de terapia avanzada se basan en procesos de fabricaci髇 que se basan en diversas mol閏ulas biol骻icas producidas por transferencia gen閠ica y/o en c閘ulas terap閡ticas modificadas biol骻icamente avanzados como sustancias activas o parte de las mismas.

La presentaci髇 de la solicitud de autorizaci髇 de comercializaci髇 de dichos medicamentos deber� satisfacer los requisitos de formato expuestos en la parte I del presente anexo.

Los m骴ulos 1 a 5 ser醤 de aplicaci髇. En cuanto a los organismos modificados gen閠icamente liberados intencionalmente en el medio ambiente, deber� prestarse atenci髇 a la persistencia de los OMG en el destinatario y la posible duplicaci髇 y/o modificaci髇 de los mismos al liberarse en el medio ambiente. La informaci髇 relativa al riesgo para el medio ambiente deber� figurar en el anexo del m骴ulo 1.

1. Medicamentos de terapia g閚ica (de origen humano y xenog閚icos)

A efectos del presente anexo, se entender� por medicamento de terapia g閚ica un producto obtenido mediante un conjunto de procesos de fabricaci髇 destinados a transferir, bien in vivo bien ex vivo, un gen profil醕tico, de diagn髎tico o terap閡tico (es decir, un trozo de 醕ido nucleico) a c閘ulas humanas/animales y su posterior expresi髇 in vivo. La transferencia gen閠ica supone un sistema de expresi髇 contenido en un sistema de distribuci髇 conocido como vector, que puede ser de origen viral o no viral. El vector puede incluirse asimismo en una c閘ula humana o animal.

1.1 Diversidad de los medicamentos de terapia g閚ica.

• a) Medicamentos de terapia g閚ica basados en c閘ulas alog閚icas o xenog閚icas. El vector se prepara para su utilizaci髇 y se almacena antes de transferirlo a las c閘ulas hu閟pedes.
  
  Las c閘ulas se han obtenido anteriormente y pueden tratarse como un banco de c閘ulas (recogida en banco o banco establecido mediante la obtenci髇 de c閘ulas primarias) con una viabilidad limitada.
  
  Las c閘ulas modificadas gen閠icamente por el vector representan un principio activo.
  
  Pueden darse otros pasos suplementarios para obtener el producto terminado. Esencialmente, el objeto de un medicamento de este tipo es su administraci髇 a una determinada cantidad de pacientes.
• b) Medicamentos de terapia g閚ica en los que se utilizan c閘ulas humanas aut髄ogas. El principio activo es un lote de vector preparado para su utilizaci髇 que se almacena antes de transferirlo a las c閘ulas aut髄ogas.
  
  Pueden darse otros pasos suplementarios para obtener el producto terminado.
  
  Estos productos se preparan a partir de c閘ulas obtenidas de un solo paciente. A continuaci髇 las c閘ulas se modifican gen閠icamente mediante un vector preparado para su utilizaci髇 que contiene el gen adecuado que se ha preparado con antelaci髇 y constituye el principio activo. La preparaci髇, destinada por definici髇 a un solo paciente, se le reinyecta al paciente. La totalidad del proceso de fabricaci髇, desde la recogida de las c閘ulas del paciente hasta la reinyecci髇 al paciente, se considerar� una sola intervenci髇.
• c) Administraci髇 de vectores preparados para su utilizaci髇 con material gen閠ico insertado (profil醕tico, de diagn髎tico o terap閡tico). El principio activo es un lote de vector preparado para su utilizaci髇.
  
  Pueden darse otros pasos suplementarios para obtener el producto terminado. Este tipo de medicamento se destina a su administraci髇 a varios pacientes.
  
  La transferencia de material gen閠ico puede realizarse por inyecci髇 directa del vector preparado para su utilizaci髇 a sus destinatarios.

1.2. Requisitos espec韋icos relativos al m骴ulo 3.

Entre los medicamentos de terapia g閚ica se encuentran los siguientes:

• - 醕ido nucleico desnudo.
• - 醕ido nucleico complejado o vectores no virales.
• - vectores virales.
• - c閘ulas modificadas gen閠icamente.

En cuanto a los dem醩 medicamentos, pueden establecerse los tres elementos principales del proceso de fabricaci髇, a saber:

• - los materiales de partida: los materiales a partir de los que se fabrica el principio activo, como el gen de que se trate, los pl醩midos de expresi髇, los bancos de c閘ulas y los stocks de virus o vector no viral;
• - principio activo: vector recombinante, virus, pl醩midos desnudos o complejos, virus productores de c閘ulas, c閘ulas modificadas gen閠icamente in vitro;
• - producto terminado: principio activo formulado en su recipiente primario final para el uso m閐ico previsto. En funci髇 del tipo de medicamento de terapia g閚ica, la v韆 de administraci髇 y las condiciones de utilizaci髇 pueden requerir el tratamiento ex vivo de las c閘ulas del paciente (v閍se 1.1.b).

Deber� prestarse particular atenci髇 a los elementos siguientes.

• a) Se facilitar� informaci髇 sobre las caracter韘ticas pertinentes del medicamento de terapia g閚ica, incluida su expresi髇 en la poblaci髇 celular destinataria. Se facilitar� informaci髇 sobre la fuente, construcci髇, caracterizaci髇 y verificaci髇 de la secuencia gen閠ica codificante, incluidas su integridad y estabilidad. Se facilitar� la secuencia completa de otros genes, los elementos reguladores y el esqueleto del vector.
• b) Se ofrecer� informaci髇 acerca de la caracterizaci髇 del vector utilizado para transferir y transportar el gen. Ello incluir� su caracterizaci髇 f韘ico-qu韒ica y/o biol骻ica/inmunol骻ica.
  
  Para los medicamentos que utilicen un microorganismo, como las bacterias o los virus, para facilitar la transferencia gen閠ica (transferencia gen閠ica biol骻ica), datos sobre la patog閚esis de la cepa parental y sobre su tropismo para tipos espec韋icos de tejidos y c閘ulas, as� como la dependencia de la interacci髇 respecto al ciclo celular.
  
  Por lo que respecta a los medicamentos que empleen medios no biol骻icos para facilitar la transferencia g閚ica, deber醤 comunicarse las propiedades f韘ico-qu韒icas de los componentes individualmente y combinados.
• c) Los principios de establecimiento y caracterizaci髇 de bancos de c閘ulas o lotes de siembra se aplicar醤, en su caso, a los medicamentos producidos mediante transferencia g閚ica.
• d) Deber� comunicarse la fuente de las c閘ulas que albergan el vector recombinante.
  
  Se documentar醤 las caracter韘ticas de la fuente humana, como la edad, el sexo, los resultados de las pruebas microbiol骻icas y virales, los criterios de exclusi髇 y el pa韘 de origen.

  Para las c閘ulas de origen animal, se ofrecer醤 datos detallados relativos a los elementos siguientes:

  • - Origen de los animales.
  • - Cr韆 y cuidado de los animales.
  • - Animales transg閚icos (m閠odos de creaci髇, caracterizaci髇 de las c閘ulas transg閚icas, naturaleza del gen insertado).
  • - Medidas para prevenir y controlar las infecciones en los animales fuente/donantes.
  • - Pruebas relativas a agentes infecciosos.
  • - Instalaciones.
  • - Control de los materiales de partida y las materias primas.
  
  
  Deber� documentarse la metodolog韆 de la recogida de c閘ulas, incluyendo el lugar, el tipo de tejido, el proceso operativo, el agrupamiento, el almacenamiento y la trazabilidad, as� como los controles realizados durante la recogida.
• e) La evaluaci髇 de la seguridad viral y la trazabilidad de los productos desde el donante al producto terminado constituyen partes fundamentales de la documentaci髇 que se ha de presentar. Por ejemplo, se excluir� la presencia de virus competentes para replicaci髇 en stocks de vectores virales no replicativos.

2. Medicamentos de terapia celular som醫ica (de origen humano y xenog閚icos)

A efectos del presente anexo, se entender� por medicamentos de terapia celular som醫ica la utilizaci髇 en seres humanos de c閘ulas som醫icas vivas, tanto aut髄ogas (procedentes del propio paciente), como alog閚icas (de otro ser humano) o xenog閚icas (de animales), cuyas caracter韘ticas biol骻icas han sido alteradas sustancialmente como resultado de su manipulaci髇 para obtener un efecto terap閡tico, de diagn髎tico o preventivo por medios metab髄icos, farmacol骻icos e inmunol骻icos. Dicha manipulaci髇 incluye la expansi髇 o activaci髇 de poblaciones celulares aut髄ogas ex vivo (p. ej., inmunoterapia adoptiva), la utilizaci髇 de c閘ulas alog閚icas y xenog閚icas asociadas con productos sanitarios empleados ex vivo o in vivo (p. ej., microc醦sulas, matrices y andamiajes intr韓secos, biodegradables o no biodegradables).

Requisitos especiales para medicamentos de terapia celular en relaci髇 con el m骴ulo 3

Entre los medicamentos de terapia celular som醫ica se encuentran los siguientes:

• - C閘ulas manipuladas para modificar sus propiedades inmunol骻icas, metab髄icas o funcionales de otro tipo en aspectos cualitativos o cuantitativos.
• - C閘ulas clasificadas, seleccionadas y manipuladas, que se someten posteriormente a un proceso de fabricaci髇 con el fin de obtener el producto terminado.
• - C閘ulas manipuladas y combinadas con componentes no celulares (por ejemplo, matrices o productos sanitarios biol骻icos o inertes) que ejercen la acci髇 pretendida en principio en el producto acabado.
• - Derivados de c閘ulas aut髄ogas expresadas in vitro en condiciones espec韋icas de cultivo.
• - C閘ulas modificadas gen閠icamente o sometidas a otro tipo de manipulaci髇 para expresar propiedades funcionales hom髄ogas o no hom髄ogas anteriormente no expresadas.

La totalidad del proceso de fabricaci髇, desde la recogida de las c閘ulas del paciente (situaci髇 aut髄oga) hasta la reinyecci髇 al paciente, se considerar� una sola intervenci髇.

En cuanto a los dem醩 medicamentos, pueden establecerse los tres elementos del proceso de fabricaci髇, a saber:

• - los materiales de partida: los materiales a partir de los que se fabrica el principio activo, esto es, 髍ganos, tejidos, fluidos corporales o c閘ulas;
• - los principios activos: c閘ulas manipuladas, lisados celulares, c閘ulas proliferantes y c閘ulas utilizadas junto con matrices y productos sanitarios inertes;
• - los productos terminados: principio activo formulado en su recipiente primario final para el uso m閐ico previsto.
  • a) Informaci髇 general sobre el (los) principio(s) activo(s).-Los principios activos de los medicamentos de terapia celular consisten en c閘ulas que, como consecuencia del tratamiento in vitro, presentan propiedades profil醕ticas, de diagn髎tico o terap閡ticas distintas de sus propiedades fisiol骻icas y biol骻icas originales.
    
    En este apartado se describir� el tipo de c閘ulas y cultivo correspondientes. Se documentar醤 los tejidos, 髍ganos o fluidos biol骻icos de los que derivan las c閘ulas, as� como la naturaleza aut髄oga, alog閚ica o xenog閚ica de la donaci髇 y su origen geogr醘ico. Se detallar� la recogida de c閘ulas, el muestreo y el almacenamiento previo a transformaciones posteriores. En el caso de las c閘ulas alog閚icas, se prestar� una atenci髇 especial a la primera fase del proceso, que incluye la selecci髇 de donantes. Deber� informarse acerca del tipo de manipulaci髇 realizada y la funci髇 fisiol骻ica de las c閘ulas que se utilizan como principio activo.
  • b) Informaci髇 relacionada con los materiales de partida del (los) principio(s) activo(s).

1. C閘ulas som醫icas humanas

Los medicamentos de terapia con c閘ulas som醫icas humanas est醤 formados por un n鷐ero definido (pool) de c閘ulas viables que derivan de un proceso de fabricaci髇 que comienza, bien en el nivel de los 髍ganos o tejidos recuperados de un ser humano, bien en el nivel de un sistema de banco de c閘ulas muy definido, en el que el pool de c閘ulas se basa en l韓eas continuas de c閘ulas. A efectos del presente cap韙ulo, se entender� por principio activo, el pool de semillas de c閘ulas humanas, y por producto terminado, el pool de semillas de c閘ulas humanas formuladas para el uso m閐ico previsto.

Se documentar醤 minuciosamente los materiales de partida y cada etapa del proceso de fabricaci髇, incluyendo los aspectos de seguridad viral.

• 1. 觬ganos, tejidos, c閘ulas y fluidos corporales de origen humano. Se documentar醤 las caracter韘ticas de la fuente humana, como la edad, el sexo, la situaci髇 microbiol骻ica, los criterios de exclusi髇 y el pa韘 de origen.
  
  Deber� documentarse la descripci髇 del muestreo, incluyendo el lugar, el tipo, el proceso operativo, el agrupamiento, el almacenamiento y la trazabilidad, as� como los controles realizados.
• 2. Sistemas de bancos celulares. Los requisitos pertinentes descritos en la parte I ser醤 de aplicaci髇 para la preparaci髇 y el control de calidad de los sistemas de bancos de c閘ulas. Ello se refiere b醩icamente a las c閘ulas alog閚icas o xenog閚icas.
• 3. Materiales o productos sanitarios auxiliares. Se proporcionar� informaci髇 sobre la utilizaci髇 de cualquier materia prima (p. ej., citoquinas, factores de crecimiento, medios de cultivo) o de posibles productos sanitarios auxiliares, (p. ej, productos de clasificaci髇 de c閘ulas, matriz de pol韒eros biocompatible, fibras, cuentas), por lo que se refiere a su biocompatibilidad, funcionalidad y al riesgo de agentes infecciosos.

2. C閘ulas som醫icas animales (xenog閚icas)

Se facilitar� informaci髇 pormenorizada en relaci髇 con los siguientes elementos:

• - Origen de los animales.
• - Cr韆 y cuidado de los animales.
• - Animales modificados gen閠icamente (m閠odos de creaci髇, caracterizaci髇 de las c閘ulas transg閚icas, naturaleza del gen insertado o eliminado).
• - Medidas para prevenir y controlar las infecciones en los animales fuente/donantes.
• - Pruebas relativas a agentes infecciosos, incluidos microorganismos transmitidos verticalmente (tambi閚 retrovirus end骻enos).
• - Instalaciones.
• - Sistemas de bancos celulares.
• - Control de los materiales de partida y las materias primas.
  • a) Informaci髇 sobre el proceso de fabricaci髇 del principio(s) activo(s) y el producto acabado.-Deber醤 documentarse los distintos pasos del proceso de fabricaci髇, tales como la disociaci髇 髍gano/tejido, la selecci髇 de la poblaci髇 celular que interese, el cultivo de la c閘ula in vitro, y la transformaci髇 de la misma, bien mediante agentes f韘ico-qu韒icos, bien por transferencia g閚ica.
  • b) Caracterizaci髇 del principio(s) activo(s).-Se proporcionar� toda la informaci髇 pertinente sobre la caracterizaci髇 de la poblaci髇 celular de que se trate desde el punto de vista de la identidad (especie de origen, citogen閠ica de bandeo, an醠isis morfol骻ico), pureza (agentes microbianos extra駉s/externos y contaminantes celulares), potencia (actividad biol骻ica definida) y adecuaci髇 (pruebas de cardiolog韆 y tumorigenicidad) para el uso m閐ico previsto.
  • c) Desarrollo farmac閡tico del producto terminado.-Adem醩 del m閠odo de administraci髇 espec韋ico utilizado (infusi髇 intravenosa, inyecci髇 en el lugar de la lesi髇, cirug韆 de trasplantes), deber� ofrecerse informaci髇 sobre la utilizaci髇 de posibles productos sanitarios auxiliares (pol韒eros biocompatibles, matriz, fibras, cuentas), por lo que se refiere a su compatibilidad y durabilidad.
  • d) Trazabilidad.-Se presentar� un diagrama detallado para asegurar la trazabilidad de los productos desde el donante hasta el producto terminado.

3. Requisitos espec韋icos de los medicamentos de terapia g閚ica y terapia celular som醫ica (de origen humano y xenog閚icos) en relaci髇 con los m骴ulos 4 y 5

3.1 M骴ulo 4.

Para los medicamentos de terapia g閚ica y som醫ica, se reconoce que los requisitos convencionales establecidos en el m骴ulo 4 para las pruebas no cl韓icas de medicamentos no siempre resultan adecuados, debido a las propiedades estructurales y biol骻icas, 鷑icas y diversas, de tales productos, que abarcan un elevado grado de especificidad seg鷑 la especie y el sujeto, barreras inmunol骻icas y diferencias en las respuestas pleiotr髉icas.

Deber醤 ilustrarse adecuadamente en el m骴ulo 2 las razones que aconsejan el desarrollo no cl韓ico y los criterios aplicados para elegir las especies y modelos pertinentes.

Puede resultar necesario identificar o desarrollar nuevos modelos animales con el fin de contribuir a la extrapolaci髇 de conclusiones espec韋icas sobre par醡etros funcionales y toxicidad para la actividad in vivo de los productos en los seres humanos. Deber� justificarse cient韋icamente la utilizaci髇 de dichos modelos animales de dolencia para apoyar la seguridad y la prueba del concepto en aras de la eficacia.

3.2 M骴ulo 5.

Deber� demostrarse y describirse en el m骴ulo 5 la eficacia de los medicamentos de terapia avanzada. No obstante, en el caso de determinados productos e indicaciones terap閡ticas, quiz� no resulte posible realizar ensayos cl韓icos convencionales. En el m骴ulo 2 se justificar� cualquier desviaci髇 respecto a las directrices vigentes.

El desarrollo cl韓ico de los medicamentos de terapia avanzada tendr醤 algunos rasgos especiales debido a la complejidad y labilidad de los principios activos. Requiere consideraciones suplementarias, a causa de las cuestiones relacionadas con la viabilidad, proliferaci髇, migraci髇 y diferenciaci髇 de las c閘ulas (terapia celular som醫ica) y su capacidad de crecer y diferenciarse (terapia celular), y de las especiales circunstancias cl韓icas en las que se utilizan los productos o del especial modo de acci髇 mediante la expresi髇 gen閠ica (terapia g閚ica som醫ica).

En la solicitud de autorizaci髇 de medicamentos de terapia avanzada deber醤 abordarse los riesgos especiales relacionados con dichos productos, derivados de la contaminaci髇 potencial con agentes infecciosos. Deber� hacerse especial hincapi� tanto en las fases tempranas de desarrollo, incluida la elecci髇 de los donantes en el caso de los medicamentos de terapia celular, como en la intervenci髇 terap閡tica en su conjunto, incluidos un manejo y administraci髇 adecuados del producto.

Por otra parte, en el m骴ulo 5 de la solicitud deber醤 incluirse, si procede, datos sobre las medidas de inspecci髇 y control de las funciones y el desarrollo de las c閘ulas vivas en el destinatario, con el fin de impedir la transmisi髇 de agentes infecciosos a 閟te y minimizar todos los posibles riesgos para la salud p鷅lica.

3.2.1 Estudios de farmacolog韆 humana y eficacia.-

Los estudios de farmacolog韆 humana deber醤 ofrecer informaci髇 sobre el modo de acci髇 y la eficacia que se prev閚 seg鷑 par醡etros justificados, la biodistribuci髇, la dosificaci髇 adecuada, el calendario y los m閠odos de administraci髇 o modalidad de utilizaci髇 deseable para los estudios de eficacia.

Los estudios de farmacocin閠ica convencionales pueden no ser pertinentes para determinados productos de terapia avanzada. En ocasiones, los estudios en voluntarios sanos no son viables y el establecimiento de la dosificaci髇 y la cin閠ica resultar� dif韈il de determinar en los ensayos cl韓icos. No obstante, es necesario estudiar la distribuci髇 y el comportamiento in vivo del producto, incluyendo la proliferaci髇 de las c閘ulas y la funci髇 a largo plazo, as� como el alcance y distribuci髇 del producto g閚ico y la duraci髇 de la expresi髇 g閚ica deseada. Deber� recurrirse a pruebas adecuadas y, en caso necesario, se desarrollar醤 para rastrear el producto celular o la c閘ula que exprese el gen deseado en el cuerpo humano y para controlar la funci髇 de las c閘ulas que se administraron o transfectaron.

La evaluaci髇 de la eficacia y seguridad de un medicamento de terapia avanzada deber� incluir la minuciosa descripci髇 y evaluaci髇 del procedimiento terap閡tico en su conjunto, incluidas las v韆s especiales de administraci髇 (como la transfecci髇 de c閘ulas ex vivo, la manipulaci髇 in vitro o el empleo de t閏nicas de intervenci髇) y la detecci髇 de posibles reg韒enes asociados (incluidos el tratamiento inmunosupresor, antiviral y citot髕ico).

Deber� ponerse a prueba el procedimiento en su integridad en ensayos cl韓icos y describirse en la informaci髇 sobre el producto.

3.2.2 Seguridad.-

Deber醤 considerarse las cuestiones de seguridad que plantean la respuesta inmunitaria a los medicamentos o a las prote韓as expresadas, el rechazo inmunitario, la inmunosupresi髇 y el fallo de los dispositivos de inmunoaislamiento.

Determinados medicamentos de terapia g閚ica avanzada y de terapia celular som醫ica (por ejemplo, productos de terapia celular xenog閚ica y algunos de transferencia gen閠ica) pueden contener part韈ulas y agentes infecciosos aptos para la duplicaci髇. Se podr� efectuar un seguimiento del paciente en lo referente al desarrollo de posibles infecciones y sus secuelas patol骻icas durante las fases previa y/o posterior a la autorizaci髇; dicha vigilancia podr� ampliarse a las personas en contacto con 閘, incluido el personal sanitario.

Al usar determinados medicamentos de terapia celular som醫ica y de transferencia gen閠ica no puede eliminarse totalmente el riesgo de contaminaci髇 con agentes potencialmente transmisibles. No obstante, el riesgo puede reducirse al m韓imo mediante las medidas descritas en el m骴ulo 3.

Las medidas incluidas en el proceso de producci髇 habr醤 de complementarse con m閠odos de prueba con acompa馻miento, procesos de control de calidad y m閠odos adecuados de vigilancia que deben describirse en el m骴ulo 5.

El empleo de determinados medicamentos de terapia celular som醫ica avanzada podr� limitarse, de manera temporal o permanente, a establecimientos que hayan documentado competencias especializadas e instalaciones para garantizar un seguimiento espec韋ico de la seguridad de los pacientes. Podr� resultar pertinente el mismo planteamiento para determinados medicamentos de terapia g閚ica que se asocian con un riesgo potencial de contener agentes infecciosos aptos para la duplicaci髇.

En la solicitud tambi閚 se considerar醤 y abordar醤 los aspectos del seguimiento a largo plazo en relaci髇 con complicaciones tard韆s.

Cuando proceda, el solicitante deber� presentar el plan detallado de gesti髇 de riesgos que abarque los datos cl韓icos y de laboratorio del paciente, los datos epidemiol骻icos que surjan y, en su caso, datos de los archivos de muestras de tejidos del donante y el destinatario. Un sistema de este tipo es necesario para asegurar la trazabilidad del medicamento y la r醦ida respuesta a modelos sospechosos de acontecimientos adversos.

4. Declaraci髇 espec韋ica sobre medicamentos de xenotrasplante

A efectos del presente anexo, se entender� por xenotrasplante, todo procedimiento que implique el trasplante, implantaci髇 o infusi髇 en un destinatario humano de tejidos u 髍ganos vivos procedentes de animales, o bien fluidos, c閘ulas, tejidos u 髍ganos que hayan experimentado contacto ex vivo con c閘ulas, tejidos u 髍ganos vivos animales.

Habr� de prestarse una atenci髇 muy especial a los materiales de partida.

A este respecto, se facilitar� informaci髇 pormenorizada en relaci髇 con los siguientes elementos con arreglo a directrices espec韋icas:

• - Origen de los animales.
• - Cr韆 y cuidado de los animales.
• - Animales modificados gen閠icamente [m閠odos de creaci髇, caracterizaci髇 de las c閘ulas transg閚icas, naturaleza del gen insertado o eliminado (knocked out)].
• - Medidas para prevenir y controlar las infecciones en los animales fuente/donantes.
• - Pruebas relativas a agentes infecciosos.
• - Instalaciones.
• - Control de los materiales de partida y materias primas.
• - Trazabilidad.