Atenci髇 norma derogada, ver regulaci髇 posterior

Orden SAS/3470/2009, de 16 de diciembre, por la que se publican las directrices sobre estudios posautorizaci髇 de tipo observacional para medicamentos de uso humano

ANEXO

Directrices de estudios posautorizaci髇 de tipo observacional para medicamentos de uso humano

1
Antecedentes y base legal

Los estudios posautorizaci髇 se consideran necesarios para la obtenci髇 de un conocimiento que los ensayos cl韓icos controlados realizados durante el desarrollo cl韓ico de los medicamentos no aportan. Dicho conocimiento es fundamental para orientar la pr醕tica cl韓ica y favorecer un uso racional de los medicamentos.

El Real Decreto 711/2002, de 19 de julio, por el que se regulaba la farmacovigilancia de medicamentos de uso humano y la Circular 15/2002 de la Agencia Espa駉la de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) constituyeron un primer paso en el control de estos estudios y en la garant韆 de los fines de los mismos. En este real decreto se prohib韆 expresamente la utilizaci髇 de estudios posautorizaci髇 como este tipo de pr醕ticas promocionales encubiertas y se establec韆 que las administraciones sanitarias, en el 醡bito de sus competencias, deb韆n regular las condiciones en las que se realizar韆n dichos estudios, al objeto de favorecer los que tuvieran verdadero inter閟 cient韋ico e impedir aquellos con fines promocionales. Este mandato se desarroll� a trav閟 de normativas espec韋icas por cada una de las comunidades aut髇omas (CC.AA.) con competencias en ejecuci髇 de la legislaci髇 sobre productos farmac閡ticos, que tomaron como referencia el anexo VI de la citada Circular 15/2002. A la AEMPS le asignaba dicho real decreto la responsabilidad de mantener un registro com鷑 para todo el Estado de todas las propuestas de estudio que se solicitaran. Dicho registro (base de datos GESTO) est� operativo desde 2003 y es accesible para todas las CC.AA.

La citada regulaci髇, y en particular, la autorizaci髇 previa de los estudios posautorizaci髇 de seguimiento prospectivo por parte de las CC.AA., ha permitido mejorar el control y la calidad de estos estudios. Superada esta etapa, por tanto, procede actualizar la normativa de referencia con el objeto de diferenciar con claridad los distintos tipos de estudios posautorizaci髇, e introducir mecanismos que permitan reducir la carga burocr醫ica de aquellos que sean de gran inter閟 para la salud p鷅lica, como son, entre otros, los requeridos por las autoridades sanitarias por motivos de seguridad o los financiados con fondos p鷅licos. Las bases legales para esta diferenciaci髇 fueron introducidas por el nuevo el Real Decreto 1344/2007, de 11 de octubre, por el que se regula la farmacovigilancia de medicamentos de uso humano.

Un elemento clave que ha introducido el Real Decreto 1344/2007 de 11 de octubre ha sido el mandato de crear un Comit� de Coordinaci髇 de Estudios Posautorizaci髇, formado por representantes de todas las CC.AA. y de la AEMPS, como foro de debate en el que se acuerden las directrices de los procedimientos comunes que tendr醤 que aplicar las CC.AA. en su 醡bito de competencia. Dicho Comit� fue constituido el 24 de septiembre de 2008. Las presentes directrices son el fruto de las deliberaciones de dicho Comit� y reflejan por tanto la participaci髇 de todas las CC.AA. y la AEMPS en el proceso de toma de decisiones y el com鷑 acuerdo sobre su redactado.

Para la elaboraci髇 de estas directrices se ha tenido en cuenta, adem醩, lo estipulado en el Cap韙ulo I.7 sobre Estudios Posautorizaci髇 promovidos por compa耥as farmac閡ticas del Volumen 9A de las Normas sobre Medicamentos de la Uni髇 Europea.

2
羗bito de aplicaci髇 de las directrices

Las directrices se aplican a todos los estudios posautorizaci髇 de tipo observacional que se realicen con medicamentos de uso humano. No obstante, se establecen cuatro procedimientos diferentes en funci髇 del tipo de estudio posautorizaci髇 observacional de que se trate.

Cuando un estudio posautorizaci髇 tenga car醕ter de ensayo cl韓ico, de conformidad con la definici髇 que figura en el art韈ulo 58 de la Ley 29/2006, de 26 de julio, de garant韆s y uso racional de medicamentos y productos sanitarios, no se regir� por lo dispuesto en las presentes directrices sino que le resultar� de aplicaci髇 la normativa espec韋ica sobre ensayos cl韓icos, en particular el Real Decreto 223/2004, de 6 de febrero, por el que se regulan los ensayos cl韓icos con medicamentos.

3
Definiciones

Datos de car醕ter personal: (Real Decreto 1720/2006, de 21 de diciembre, por el que se aprueba el Reglamento de desarrollo de la Ley Org醤ica 15/1999, de 13 de diciembre, de protecci髇 de datos de car醕ter personal): Cualquier informaci髇 num閞ica, alfab閠ica, gr醘ica, fotogr醘ica, ac鷖tica o de cualquier otro tipo concerniente a personas f韘icas identificadas o identificables.

Procedimiento de disociaci髇: (Real Decreto 1720/2006, de 21 de diciembre): Todo tratamiento de datos personales que permita la obtenci髇 de datos disociados.

Estudio posautorizaci髇: (Real Decreto 1344/2007, de 11 de octubre): Cualquier estudio cl韓ico o epidemiol骻ico realizado durante la comercializaci髇 de un medicamento seg鷑 las condiciones autorizadas en su ficha t閏nica, o bien en condiciones normales de uso, en el que el medicamento o los medicamentos de inter閟 son el factor de exposici髇 fundamental investigado. Este estudio podr� adoptar la forma de un ensayo cl韓ico o un estudio observacional.

Estudio posautorizaci髇 de seguridad: (Real Decreto 1344/2007, de 11 de octubre): Estudio farmacoepidemiol骻ico o ensayo cl韓ico efectuado de conformidad con las disposiciones de la autorizaci髇 de comercializaci髇 y realizado con el prop髎ito de identificar, caracterizar o cuantificar los riesgos asociados a los medicamentos autorizados.

Estudio observacional: (Ley 29/2006, de 26 de julio): Estudio en el que los medicamentos se prescriben de la manera habitual, de acuerdo con las condiciones establecidas en la autorizaci髇. La asignaci髇 de un paciente a una estrategia terap閡tica concreta no estar� decidida de antemano por el protocolo de un ensayo, sino que estar� determinada por la pr醕tica habitual de la medicina, y la decisi髇 de prescribir un medicamento determinado estar� claramente disociada de la decisi髇 de incluir al paciente en el estudio. No se aplicar� a los pacientes ninguna intervenci髇, ya sea diagn髎tica o de seguimiento, que no sea la habitual de la pr醕tica cl韓ica, y se utilizar醤 m閠odos epidemiol骻icos para el an醠isis de los datos recogidos.

En el Cap韙ulo I.7 del Volumen 9A, se aclara que 玪as entrevistas, los cuestionarios y las muestras de sangre se pueden considerar como pr醕tica cl韓ica habitual�. En todo caso, para el manejo de muestras biol骻icas se seguir� lo dispuesto en la Ley 14/2007, de 3 de julio, de Investigaci髇 biom閐ica.

Estudio posautorizaci髇 de tipo observacional: Estudio epidemiol骻ico que cumple las condiciones de ser posautorizaci髇 y observacional.

Estudio posautorizaci髇 observacional de seguimiento: Todo aquel estudio posautorizaci髇 de tipo observacional en el que los pacientes son seleccionados por su exposici髇 a un determinado medicamento y son despu閟 seguidos durante un per韔do de tiempo suficiente en relaci髇 con el acontecimiento de inter閟. Se consideran prospectivos cuando el per韔do de estudio es posterior al inicio de la investigaci髇 y retrospectivos cuando el per韔do de estudio es todo 閘 anterior al inicio de la investigaci髇.

Fuente de informaci髇: Origen de los datos que se utilizan para la realizaci髇 del estudio.

4
Objetivos de los estudios posautorizaci髇

El objetivo de los estudios posautorizaci髇 es generar informaci髇 adicional sobre los efectos de los medicamentos, as� como las caracter韘ticas relacionadas con su utilizaci髇, en las condiciones autorizadas en su ficha t閏nica o bien en condiciones normales de uso, con el fin de completar la informaci髇 obtenida durante las fases I, II y III y contribuir a su mejor utilizaci髇.

M醩 concretamente, los estudios posautorizaci髇 pueden realizarse con alguno de los siguientes fines:

• Determinar la efectividad de los f醨macos, es decir sus efectos beneficiosos en las condiciones de la pr醕tica cl韓ica habitual, as� como los factores modificadores de la misma, tales como el incumplimiento terap閡tico, la polimedicaci髇, la gravedad de la enfermedad, presencia de enfermedades concomitantes, grupos especiales (ancianos, ni駉s, etc.), factores gen閠icos o factores relacionados con el estilo de vida.
• Identificar y cuantificar los efectos adversos del medicamento, en especial los no conocidos antes de la autorizaci髇, e identificar los posibles factores de riesgo o modificadores de efecto (caracter韘ticas demogr醘icas, medicaci髇 concomitante, factores gen閠icos, etc.). Con frecuencia, esto solo podr� estudiarse con precisi髇 en grupos amplios de poblaci髇 y durante tiempos de observaci髇 prolongados.
• Obtener nueva informaci髇 sobre los patrones de utilizaci髇 de medicamentos (dosis, duraci髇 del tratamiento, utilizaci髇 apropiada).
• Evaluar la eficiencia de los medicamentos, es decir la relaci髇 entre los resultados sanitarios y los recursos utilizados, utilizando para ello an醠isis farmacoecon髆icos, tales como los de coste-efectividad, coste-utilidad, coste-beneficio o comparaci髇 de costes.
• Conocer los efectos de los medicamentos desde la perspectiva de los pacientes (calidad de vida, satisfacci髇 con los tratamientos recibidos, etc.).

5
Consideraciones 閠icas

Para que un estudio sea 閠icamente justificable debe estar bien dise馻do y cumplir con los principios 閠icos b醩icos contenidos en la Declaraci髇 de Helsinki de la Asociaci髇 M閐ica Mundial sobre principios 閠icos para las investigaciones m閐icas en seres humanos, y en sus posteriores revisiones.

Todos los estudios posautorizaci髇 de tipo observacional deben ser sometidos a la consideraci髇 de un Comit� 蓆ico de Investigaci髇 Cl韓ica (CEIC) (o Comit� de 蓆ica de la Investigaci髇, en su caso) acreditado, con la excepci髇 de aquellos estudios que se realicen mediante la utilizaci髇 de informaci髇 ya existente que no contengan datos de car醕ter personal.

En los estudios que requieran entrevistar al sujeto o en aquellos en los que, utilizando otras fuentes de informaci髇, no sea posible adoptar un procedimiento de disociaci髇 seguro que garantice que la informaci髇 que se maneja no contenga datos de car醕ter personal, se solicitar� el consentimiento informado de los sujetos, el cual deber� ser otorgado por escrito, de acuerdo con la normativa vigente.

Cuando los sujetos sean menores o incapaces se solicitar� el consentimiento informado de los tutores legales.

El promotor y los investigadores del estudio deben garantizar la confidencialidad de los datos de los sujetos y velar porque se cumpla en todo momento con lo establecido por la Ley Org醤ica 15/1999, de 13 de diciembre, de protecci髇 de datos de car醕ter personal y Real Decreto 1720/2007, de 21 de diciembre.

Los estudios posautorizaci髇 de tipo observacional est醤 exentos de la obligatoriedad de suscripci髇 de un seguro.

Cuando se trate de un estudio posautorizaci髇 observacional de seguimiento prospectivo, el promotor y el investigador principal deber醤 expresar espec韋icamente en el protocolo los procedimientos que se emplear醤 para garantizar que la realizaci髇 del estudio no modificar� los h醔itos de prescripci髇 del m閐ico, o de dispensaci髇 del farmac閡tico (en caso de medicamentos que no requieran prescripci髇). La prescripci髇 del medicamento habr� de seguir los cauces habituales. Si se considera necesario un suministro del medicamento diferente al habitual, deber� justificarse apropiadamente en el protocolo.

Los investigadores deber醤 asegurarse de que su participaci髇 en el estudio no interfiere con sus cometidos asistenciales.

Los investigadores podr醤 recibir una compensaci髇 proporcional al tiempo y responsabilidades adicionales dedicados al estudio, sin perjuicio de las normas internas de las entidades empleadoras de los investigadores relativas a esta cuesti髇. La percepci髇 econ髆ica habr� de ser, en todo caso, expl韈ita y transparente y deber� ser puesto en conocimiento del CEIC que eval鷈 el estudio. La participaci髇 en el estudio de los investigadores habr� de ser libre, voluntaria e independiente.

6
Identificaci髇 de los responsables y elementos que debe contener el protocolo del estudio

6.1 Identificaci髇 de los responsables del estudio.

En todos los estudios deben identificarse las figuras del promotor y el investigador principal o coordinador como responsables 鷏timos de la investigaci髇.

Es promotor de un estudio posautorizaci髇 toda aquella persona f韘ica o jur韉ica que tiene inter閟 en su realizaci髇 y asume las siguientes obligaciones:

• a) Firmar con el investigador coordinador el protocolo y cualquier modificaci髇 del mismo.
• b) Suministrar a los investigadores el protocolo y la ficha t閏nica de los medicamentos a estudiar.
• c) Remitir el protocolo al CEIC (o Comit� de 蓆ica de la Investigaci髇, en su caso).
• d) Solicitar la autorizaci髇 de la Administraci髇, cuando proceda, y presentar la documentaci髇 correspondiente.
• e) Presentar los informes de seguimiento y final, en los plazos establecidos y comunicar, en su caso, la interrupci髇 y las razones de la misma.
• f) Entregar copia del protocolo y de los documentos que acrediten el seguimiento de los procedimientos establecidos en las presentes directrices a los responsables de las entidades proveedoras de servicios de atenci髇 a la salud donde se vaya a realizar el estudio.
• g) Aplicar un control de calidad en la obtenci髇 y el manejo de datos para asegurar que los datos son fiables.
• h) Comunicar las sospechas de reacciones adversas graves que surjan a lo largo del estudio al punto de contacto designado por el 髍gano competente en materia de farmacovigilancia de la comunidad aut髇oma donde ejerza su actividad el profesional sanitario que comunic� el caso.
• i) Identificar las fuentes de financiaci髇 del estudio
• j) Firmar, en su caso, el contrato con la entidad competente
• k) Hacer p鷅licos los resultados del estudio, a ser posible, a trav閟 de una revista cient韋ica.

El promotor podr� designar a un monitor como v韓culo entre 閘 y los investigadores. Su principal obligaci髇 es asegurarse de que el estudio se est� realizando conforme a lo exigido en el protocolo. Para ello, podr� realizar cuantas comprobaciones considere necesarias.

Los profesionales sanitarios que contribuyan al estudio recogiendo informaci髇 ser醤 considerados como investigadores. Son obligaciones de 閟tos:

• a) Firmar un compromiso en el que se reconocen como investigadores del estudio y afirman que conocen el protocolo y cualquier modificaci髇 del mismo, y est醤 de acuerdo con 閘 en todos sus t閞minos.
• b) Informar a los sujetos de investigaci髇 y obtener su consentimiento.
• c) Recoger, registrar y notificar los datos de forma correcta respondiendo de su actualizaci髇 y calidad ante las auditor韆s oportunas.
• d) Notificar al promotor los acontecimientos adversos seg鷑 se establezca en el protocolo.
• e) Respetar la confidencialidad de los datos del sujeto.
• f) Facilitar las visitas de monitorizaci髇 del monitor, las auditor韆s del promotor y las inspecciones de las autoridades sanitarias.
• g) Saber responder sobre los objetivos, metodolog韆 b醩ica y significado de los resultados del estudio ante la comunidad cient韋ica y profesional.

Es investigador coordinador el profesional sanitario que dirige cient韋icamente el estudio. Son obligaciones espec韋icas del investigador coordinador las enumeradas anteriormente m醩 las siguientes:

• a) Firmar el protocolo y cualquier modificaci髇 del mismo junto con el promotor.
• b) Co-responsabilizarse con el promotor de la elaboraci髇 de los informes de seguimiento y finales.
• c) Contribuir a difundir los resultados del estudio, en colaboraci髇 con el promotor.

6.2 Elementos del Protocolo.

Siempre que sea posible, los protocolos deber醤 ajustarse, de forma general, a la siguiente estructura (basada en Cap韙ulo I.7. Volumen 9A, Tabla I.7.B):

• A. T韙ulo descriptivo y versi髇 del protocolo.
• B. Responsable del estudio (nombres, t韙ulos, grados, especialidad, lugar de trabajo y direcciones de todos los responsables, incluyendo investigador coordinador, otros investigadores y monitor cuando proceda).
• C. Promotor (nombre y direcci髇. En su caso, titular de la autorizaci髇 de comercializaci髇).
• D. Resumen:
  • 1. Identificaci髇 del promotor y direcci髇.
  • 2. T韙ulo del estudio.
  • 3. C骴igo del protocolo (seg鷑 normas oficiales de codificaci髇).
  • 4. Investigador principal y direcci髇.
  • 5. Tipo de centros donde se prev� realizar el estudio.
  • 6. CEIC que lo eval鷄.
  • 7. Objetivo principal.
  • 8. Dise駉.
  • 9. Enfermedad o trastorno en estudio.
  • 10. Datos de los medicamentos objeto de estudio.
  • 11. Poblaci髇 en estudio y n鷐ero total de sujetos.
  • 12. Calendario.
  • 13. Fuente de financiaci髇.
• E. Plan de trabajo (tareas, hitos y cronolog韆 del estudio).
• F. Objetivos generales y espec韋icos. Fundamentos.
• G. Revisi髇 cr韙ica de la literatura.
• H. M閠odos:
  • 1. Dise駉 y justificaci髇.
  • 2. Poblaci髇 de estudio.
  • 3. Fuente de informaci髇.
  • 4. Definici髇 operativa de variables de resultado, exposici髇 y otras.
  • 5. Tama駉 de la muestra previsto y bases para su determinaci髇.
  • 6. M閠odos para la obtenci髇 de los datos.
  • 7. Manejo de los datos.
  • 8. An醠isis de los datos.
  • 9. Control de calidad.
  • 10. Limitaciones del dise駉, de la fuente de informaci髇 y de los m閠odos de an醠isis.
• I. Aspectos 閠icos/protecci髇 de los sujetos participantes:
  • 1. Evaluaci髇 beneficio-riesgo para los sujetos de investigaci髇.
  • 2. Consideraciones sobre informaci髇 a los sujetos y consentimiento informado..
  • 3. Confidencialidad de los datos.
  • 4. Interferencia con los h醔itos de prescripci髇 del m閐ico.
• J. Manejo y comunicaci髇 de reacciones adversas.
• K. Planes para la difusi髇 de los resultados.
• L. Recursos para la realizaci髇 del estudio y asignaci髇 de tareas. Forma de suministro del medicamento. Financiaci髇.
• M. Bibliograf韆.
• N. Modificaciones del protocolo.
• �. Consideraciones pr醕ticas:
  • 1. Informes de seguimiento y final.
  • 2. Difusi髇 de los resultados
• O. Anexos (al menos los siguientes):
  • 1. Anexo 1: Cuaderno de recogida de datos.
  • 2. Anexo 2: Compromiso del investigador coordinador.
  • 3. Anexo 3: Conformidad del CEIC.
  • 4. Anexo 4: Ficha T閏nica del medicamento investigado.
  • 5. Anexo 5: Hoja de informaci髇 a los sujetos.
  • 6. Anexo 6: Formulario de consentimiento informado.
  • 7. Anexo 7: Memoria econ髆ica.

6.3 Identificaci髇 de estudio.

Sin perjuicio del c骴igo interno del protocolo de cada promotor, todos los protocolos de estudios posautorizaci髇 deben identificarse con un c骴igo de 12 d韌itos siguiendo las siguientes normas de codificaci髇:

• Posiciones 1-3: tres primeras letras del promotor
• Posiciones 4-6: tres primeras letras del principio activo de inter閟 (uno de ellos si hay m醩 de uno)
• Posiciones 7-10: a駉 en curso
• Posiciones 11-12: N鷐ero secuencial de 2 d韌itos

Ejemplo: El promotor PANDORA desea hacer un estudio con el principio activo ACTIVINA, en el a駉 2002 siendo el cuarto que hace este a駉 con dicho principio activo.

C骴igo: PAN-ACT-2002-04

Solo se consignar� un c骴igo por protocolo. Por ejemplo, si un mismo estudio se va a realizar en 4 CC.AA., en todas ellas se identificar� por el mismo c骴igo.

7
Procedimientos administrativos para los estudios posautorizaci髇 de tipo observacional

En el Real Decreto 1344/2007, de 11 de octubre, en su art韈ulo 19.3 establece que 玪a Agencia mantendr� un registro de las propuestas de estudio posautorizaci髇 de tipo observacional, al que tendr醤 acceso los 髍ganos competentes de las comunidades aut髇omas, e informar� a cada promotor sobre los procedimientos a seguir en cada caso. A tal efecto, el promotor del estudio deber� remitir a la Agencia Espa駉la de Medicamentos y Productos Sanitarios el protocolo del estudio�.

De acuerdo con esto, la AEMPS realizar� una clasificaci髇 previa de todos los estudios cl韓icos o epidemiol骻icos no aleatorizados, que se realicen con seres humanos o con registros m閐icos y que tengan uno o varios medicamentos como exposici髇 de inter閟 en el plazo m醲imo de 30 d韆s naturales desde su recepci髇. Para ello el promotor deber� remitir a la AEMPS el protocolo completo o un resumen amplio del mismo, donde queden perfectamente expl韈itos los objetivos y el dise駉 del estudio, indicando que el destinatario es la Divisi髇 de Farmacoepidemiolog韆 y Farmacovigilancia de la AEMPS. Es relevante que en esta comunicaci髇 se indique claramente que se remite para su CLASIFICACI覰, as� como la direcci髇 postal y electr髇ica y el tel閒ono de contacto del promotor.

Se podr� presentar el protocolo en paralelo a la AEMPS para clasificaci髇 y al CEIC para evaluaci髇. Una vez recibido el protocolo o su resumen amplio, la AEMPS remitir� al solicitante la resoluci髇 correspondiente indicando la clasificaci髇 del estudio y la ruta administrativa que el mismo deber� seguir (ver cuadro I). Para los casos de dudosa clasificaci髇 la AEMPS solicitar� formalmente un informe al Comit� de Coordinaci髇 de Estudios Posautorizaci髇. En dicho caso se producir� una suspensi髇 del plazo por el tiempo que medie entre la petici髇 de dicho informe, que ser� comunicada al interesado, y la recepci髇 del mismo. Este plazo de suspensi髇 no podr� exceder en ning鷑 caso de tres meses.

Toda aquella documentaci髇 que se remita a la AEMPS para la clasificaci髇 de un estudio, no tendr� que ser reenviada en el momento de la solicitud de autorizaci髇 y/o registro del mismo.

La AEMPS mantendr� una base de datos con la informaci髇 relativa a todos los estudios posautorizaci髇 que se remitan para su registro, a la que tendr醤 acceso para consulta y, en su caso, carga de la informaci髇 correspondiente, los 髍ganos competentes de las CC.AA. En dicha base de datos constar醤 los aspectos administrativos y metodol骻icos fundamentales de los estudios.

Todos aquellos estudios que se consideren ensayos cl韓icos deber醤 seguir la normativa espec韋ica.

En el Cuadro I se resumen de forma esquem醫ica los procedimientos administrativos que se detallan a continuaci髇 para cada tipo de estudio.

7.1 Procedimiento para la autorizaci髇 de estudios posautorizaci髇 de tipo observacional que sean una condici髇 establecida en el momento de la autorizaci髇 de un medicamento, o bien constituya una exigencia de la autoridad competente para aclarar cuestiones relativas a la seguridad del medicamento, o forme parte del plan de gesti髇 de riesgos.

Este tipo de estudios se abreviar醤 como EPA-LA.

La normativa aplicable es el Real Decreto 1344/2007, de 11 de octubre, donde se recoge en el art韈ulo 19.5 lo siguiente:

獵uando la realizaci髇 de un estudio posautorizaci髇 de tipo observacional sea una condici髇 establecida en el momento de la autorizaci髇 de un medicamento, o bien constituya una exigencia de la autoridad competente para aclarar cuestiones relativas a la seguridad del medicamento, o forme parte del plan de gesti髇 de riesgos que debe llevar a cabo el titular requerir� 鷑icamente la autorizaci髇 de la Agencia Espa駉la de Medicamentos y Productos Sanitarios, seg鷑 los procedimientos que se establezcan al efecto. La Agencia Espa駉la de Medicamentos y Productos Sanitarios informar� de estos estudios a las comunidades aut髇omas donde se vayan a realizar y los incluir� en el registro referido en el apartado 3�.

Para todos los estudios clasificados como EPA-LA, el promotor deber� presentar la documentaci髇 siguiente, indicando como destinatario la Divisi髇 de Farmacoepidemiolog韆 y Farmacovigilancia de la AEMPS:

• Carta de presentaci髇 dirigida a la Divisi髇 de Farmacoepidemiolog韆 y Farmacovigilancia de la AEMPS donde se solicite la autorizaci髇 del estudio e indique la direcci髇 y contacto del solicitante y la relaci髇 de documentos que se incluyen. En el caso de que el promotor no sea quien presente la documentaci髇, se deber� incluir en la misma un documento que indique las responsabilidades delegadas por el promotor a la persona o empresa que act鷄 en su nombre.
• Formulario resumen del protocolo (disponible en: www.aemps.es).
• Protocolo completo, incluidos los anexos y cuaderno de recogida de datos, y donde conste el n鷐ero de pacientes que se pretenden incluir en Espa馻.
• Dictamen favorable del estudio por un CEIC acreditado en Espa馻.
• Acreditaci髇 documental de que el estudio ha sido requerido por la autoridad competente, o que forme parte del plan de gesti髇 de riesgos del producto.
• Acreditaci髇 documental de la revisi髇 por parte de la autoridad sanitaria competente que inst� la realizaci髇 del estudio.
• Listado de CC.AA y centros sanitarios en los que se pretende realizar el estudio, as� como los investigadores participantes.
• Si el estudio se pretende realizar en otros pa韘es, situaci髇 del mismo en 閟tos.

La AEMPS evaluar� la pertinencia del estudio y resolver� favorable o desfavorablemente el mismo en el plazo m醲imo de 60 d韆s naturales desde su recepci髇. Si pasado este plazo, la AEMPS no ha emitido informe desfavorable se dar� por aprobado el estudio.

En el caso de que fuera precisa la aportaci髇 de cualquier documentaci髇 o informaci髇 adicional a efectos de la autorizaci髇 del estudio, y una vez requerida la misma, se podr� suspender el plazo para la resoluci髇 del procedimiento de acuerdo con lo establecido en el art韈ulo 42.5 de la Ley 30/1992, de 26 de noviembre, de R間imen Jur韉ico de las Administraciones P鷅licas y del Procedimiento Administrativo Com鷑, siendo en este caso notificada dicha suspensi髇 al interesado en la comunicaci髇 del requerimiento.

Una vez aprobado el estudio por la AEMPS, deber� contratarse la realizaci髇 con los centros sanitarios donde se vaya a realizar, siguiendo los requisitos que cada comunidad aut髇oma establezca, lo que incluir� necesariamente la resoluci髇 de la AEMPS por la que se autoriza el estudio.

Para los estudios que formen parte del plan de gesti髇 de riesgos, es necesario que se solicite su autorizaci髇 de manera independiente a la presentaci髇 en la AEMPS del plan de gesti髇 de riesgos.

La AEMPS mantendr� informados a los 髍ganos competentes de las CCAA. sobre la autorizaci髇 de estos estudios, a trav閟 de la aplicaci髇 inform醫ica de registro de estudios posautorizaci髇 u otro procedimiento alternativo que se acuerde.

No se podr醤 realizar estudios EPA-LA sin la preceptiva autorizaci髇 de la AEMPS. El incumplimiento de lo anteriormente expuesto dar� lugar a la incoaci髇 del correspondiente expediente sancionador.

7.2 Procedimiento simplificado para la autorizaci髇 de estudios posautorizaci髇 de tipo observacional de seguimiento prospectivo promovidos por las Administraciones sanitarias o financiados con fondos p鷅licos.

Este tipo de estudios se abreviar醤 como EPA-AS

De acuerdo con el art韈ulo 19.6 del Real Decreto 1344/2007, de 11 de octubre, 玞uando se trate de estudios promovidos por las Administraciones sanitarias o financiados con fondos p鷅licos, se establecer醤 procedimientos simplificados al objeto de facilitar su realizaci髇 y que se acordar醤 en el Comit� de Coordinaci髇 de Estudios Posautorizaci髇�.

El promotor de un estudio posautorizaci髇 de seguimiento prospectivo que responda a los criterios mencionados, enviar� el protocolo del estudio, junto con el formulario resumen del mismo (disponible en www.aemps.es) y el dictamen favorable del CEIC, a la Secretar韆 del Comit� de Coordinaci髇 de Estudios Posautorizaci髇 (Divisi髇 de Farmacoepidemiolog韆 y Farmacovigilancia de la AEMPS).

La Secretar韆 del Comit� distribuir� el protocolo del estudio a sus miembros, junto con un informe en el que consten las razones de su inclusi髇 en la categor韆 de estudios promovidos por las Administraciones sanitarias o financiados con fondos p鷅licos. El Comit� emitir� informe sobre la solicitud de autorizaci髇 del estudio, correspondiendo a la AEMPS, de acuerdo con el pronunciamiento previo del Comit�, emitir la resoluci髇 correspondiente. Dicha resoluci髇 se emitir� en un plazo m醲imo de 30 d韆s naturales a contar desde la solicitud de autorizaci髇. Si pasado este plazo, la AEMPS no ha emitido informe favorable se dar� por autorizado el estudio.

En el caso de que fuera precisa la aportaci髇 de cualquier documentaci髇 o informaci髇 adicional a efectos de la autorizaci髇 del estudio, y una vez requerida la misma, se podr� suspender el plazo para la resoluci髇 del procedimiento de acuerdo con lo establecido en el art韈ulo 42.5 de la Ley 30/1992, de 26 de noviembre, de R間imen Jur韉ico de las Administraciones P鷅licas y del Procedimiento Administrativo Com鷑, siendo en este caso notificada dicha suspensi髇 al interesado en la comunicaci髇 del requerimiento.

El promotor informar� a los responsables de las entidades proveedoras de servicios sanitarios donde prevea llevarse a cabo el estudio, o a los organismos que la comunidad aut髇oma haya designado para este fin, y les entregar� copia del protocolo y de los documentos que acrediten su aprobaci髇. La gesti髇 y formalizaci髇 del contrato estar� sujeta a los requisitos espec韋icos de cada comunidad aut髇oma.

7.3 Procedimiento para la autorizaci髇 de estudios posautorizaci髇 de tipo observacional de seguimiento prospectivo con medicamentos, no incluidos en los ep韌rafes anteriores (7.1 y 7.2).

Este tipo de estudios se abreviar醤 como EPA-SP.

Una vez clasificado el estudio como EPA-SP por la AEMPS, el promotor presentar� el protocolo del estudio, junto con el material informativo que se prevea enviar a los profesionales sanitarios, a los 髍ganos competentes de las CC.AA. donde se vaya a realizar el estudio y simult醤eamente a la AEMPS, una vez obtenida la conformidad de un CEIC acreditado, junto con el formulario resumen del estudio (disponible en www.aemps.es). El promotor har� constar en el protocolo si el estudio se ha presentado con anterioridad a alg鷑 otro CEIC e informar� del resultado de su evaluaci髇.

El promotor deber� presentar en las CC.AA. donde se pretenda realizar el estudio la siguiente documentaci髇:

• Carta de presentaci髇 dirigida a los responsables de esta materia en la comunidad aut髇oma en la que se solicite la autorizaci髇 del estudio e indique la direcci髇 y contacto del solicitante y la relaci髇 de documentos que se incluyen. En el caso de que el promotor no sea quien presente la documentaci髇, se deber� incluir en la misma un documento que indique las responsabilidades delegadas por el promotor a la persona o empresa que act鷄 en su nombre.
• Formulario resumen del protocolo (disponible en: www.aemps.es).
• Resoluci髇 de la AEMPS sobre la clasificaci髇 del estudio
• Protocolo completo incluidos los anexos, y donde conste el n鷐ero de pacientes que se pretenden incluir en Espa馻, desglosado por comunidad aut髇oma.
• Dictamen favorable del estudio por un CEIC acreditado en Espa馻.
• Listado de centros sanitarios donde se pretende realizar el estudio, desglosado por comunidad aut髇oma
• Listado de investigadores participantes en la comunidad aut髇oma.
• Si el estudio se pretende realizar en otros pa韘es, situaci髇 del mismo en 閟tos
• Documento acreditativo de haber satisfecho las tasas correspondientes, en aquellas CC.AA. donde se exijan.

Los 髍ganos competentes de las CC.AA. evaluar醤 la pertinencia del estudio y resolver醤 favorable o desfavorablemente el mismo en el plazo m醲imo de 90 d韆s naturales desde su recepci髇. Si pasado este plazo la comunidad aut髇oma correspondiente no ha emitido informe desfavorable se dar� por aprobado el estudio en el 醡bito de dicha comunidad aut髇oma.

En el caso de que fuera precisa la aportaci髇 de cualquier documentaci髇 o informaci髇 adicional a efectos de la autorizaci髇 del estudio, y una vez requerida la misma, se podr� suspender el plazo para la resoluci髇 del procedimiento de acuerdo con lo establecido en el art韈ulo 42.5 de la Ley 30/1992, de 26 de noviembre, de R間imen Jur韉ico de las Administraciones P鷅licas y del Procedimiento Administrativo Com鷑, siendo en este caso notificada dicha suspensi髇 al interesado en la comunicaci髇 del requerimiento.

La comunidad aut髇oma informar� de la resoluci髇 a la AEMPS (normalmente a trav閟 de la aplicaci髇 inform醫ica), y al promotor.

El promotor informar� a los responsables de las entidades proveedoras de servicios sanitarios donde prevea llevarse a cabo el estudio, o a los organismos que la comunidad aut髇oma haya designado para este fin, y les entregar� copia del protocolo y de los documentos que acrediten su aprobaci髇. La gesti髇 y formalizaci髇 del contrato estar� sujeta a los requisitos espec韋icos de cada comunidad aut髇oma.

Para la evaluaci髇 de los protocolos de los estudios y la revisi髇 de los informes de seguimiento y finales, las CC.AA. podr醤 solicitar la colaboraci髇 de expertos, entre los que se encontrar醤 los t閏nicos correspondientes del Sistema Espa駉l de Farmacovigilancia de medicamentos de uso humano.

No se podr醤 realizar estudios EPA-SP sin la preceptiva autorizaci髇 de los 髍ganos competentes de las comunidades aut髇omas involucradas. El incumplimiento de lo anteriormente expuesto dar� lugar a la incoaci髇 del correspondiente expediente sancionador.

7.4 Procedimiento a seguir para otros estudios posautorizaci髇 de tipo observacional.

Este tipo de estudios se abreviar醤 como EPA-OD.

En este grupo se encuentran los estudios posautorizaci髇 que no hayan sido categorizados como EPA-LA y respondan a dise駉s diferentes al de 玸eguimiento prospectivo�, por ejemplo, estudios de casos y controles, estudios transversales o estudios de cohorte retrospectivos. Una vez clasificado el estudio como EPA-OD por la AEMPS, el promotor deber� remitir a la AEMPS el protocolo junto con la aprobaci髇 del mismo por un CEIC acreditado en Espa馻 y el formulario resumen del protocolo (disponible en www.aemps.es). Si para la clasificaci髇 del estudio se presenta esta documentaci髇, no requerir� ning鷑 tr醡ite adicional. La AEMPS proceder� a registrar oportunamente el estudio e informar� a los 髍ganos competentes de las CC.AA. En el caso de que el promotor no sea quien presente la documentaci髇, se deber� incluir en la misma un documento que indique las responsabilidades delegadas por el promotor a la persona o empresa que act鷄 en su nombre.

Los estudios EPA-OD no requieren autorizaci髇 por parte de la AEMPS ni de los 髍ganos competentes de las CC.AA. donde se vayan a realizar, si bien el promotor tendr� que informar a los responsables de las entidades proveedoras de servicios sanitarios donde se lleve a cabo el estudio y les entregar� copia del protocolo y de los documentos que acrediten la aprobaci髇 por parte del CEIC y la clasificaci髇 de la AEMPS. Asimismo estos documentos se entregar醤 a los 髍ganos competentes de las CC.AA., cuando sea requerido. La gesti髇 y formalizaci髇 del contrato estar� sujeta a los requisitos espec韋icos de cada comunidad aut髇oma.

7.5 Procedimiento para la realizaci髇 de estudios observacionales que no sean posautorizaci髇.

Estos estudios se abreviar醤 como No-EPA.

Se trata de aquellos estudios en los que el factor de exposici髇 fundamental investigado no son medicamentos. En caso de que se recoja informaci髇 sobre medicamentos, el protocolo tendr� que ser presentado a la AEMPS para su clasificaci髇. La AEMPS proceder� a registrar oportunamente el estudio e informar� a los 髍ganos competentes de las CC.AA.

Los estudios No-EPA no requieren autorizaci髇 por parte de la AEMPS ni de los 髍ganos competentes de las CC.AA. donde se vayan a realizar, pero s� es necesario presentarlo a un CEIC acreditado y obtener su dictamen favorable. El promotor tendr� que informar a los responsables de las entidades proveedoras de servicios sanitarios donde se lleve a cabo el estudio y les entregar� copia del protocolo y de los documentos que acrediten la aprobaci髇 por parte del CEIC y, en su caso, la clasificaci髇 de la AEMPS. Asimismo estos documentos se entregar醤 a los 髍ganos competentes de las CC.AA., cuando sea requerido. La gesti髇 y formalizaci髇 del contrato estar� sujeta a los requisitos espec韋icos de cada comunidad aut髇oma.

8
Seguimiento de los estudios posautorizaci髇

Todos los estudios posautorizaci髇 requerir醤 para su inicio el oportuno contrato del promotor con los responsables de las entidades proveedoras de servicios sanitarios donde prevea llevarse a cabo el estudio o el visto bueno del director del centro conforme a los procedimientos espec韋icos que se manejen en cada centro.

El promotor comunicar� la fecha efectiva de comienzo del estudio a los 髍ganos competentes de las CC.AA. donde se prevea realizar y a la AEMPS, a menos que ya venga indicado en el propio protocolo.

8.1 Enmiendas al protocolo

Cuando la enmienda afecte a aspectos fundamentales del protocolo del estudio (en particular a los apartados de objetivos, m閠odos, aspectos 閠icos - ver 6.2), se someter� de nuevo a la evaluaci髇 del CEIC que inform� favorablemente sobre el mismo y se solicitar� autorizaci髇 administrativa para dicha enmienda a quien corresponda en funci髇 del tipo de estudio. Para el resto de enmiendas bastar� con que se informe de las modificaciones efectuadas, justificando por qu� dicha enmienda no afecta a aspectos fundamentales del protocolo del estudio.

En caso de duda sobre la consideraci髇 de la enmienda, se puede remitir consulta a la AEMPS a trav閟 de la direcci髇 de correo electr髇ico farmacoepi@aemps.es.

8.2 Informes de seguimiento y finales.

Para los estudios EPA-LA, EPA-SP y EPA-AS que sean considerados como de seguimiento prospectivo el promotor deber� enviar un informe de seguimiento anual, o antes si as� se solicita. Asimismo, el promotor informar� de forma inmediata sobre cualquier incidencia relevante (interrupci髇, problema grave de seguridad, etc.) que pueda producirse en el transcurso del estudio. Todas estas comunicaciones se presentar醤 a los 髍ganos competentes de las CC.AA. involucradas y a la AEMPS.

Para todos los estudios posautorizaci髇, el promotor deber� remitir un informe final entre los tres y seis meses despu閟 de la finalizaci髇 del estudio, a la AEMPS y a los 髍ganos competentes de las CC.AA. donde se realiz�.

8.3 Comunicaci髇 de sospechas de reacciones adversas

Para los estudios catalogados como EPA-SP, EPA-AS y para los EPA-LA que sean considerados como de seguimiento prospectivo, las sospechas de reacciones adversas graves que se detecten durante el transcurso del estudio se notificar醤 al punto de contacto designado por el 髍gano competente en materia de farmacovigilancia de la comunidad aut髇oma donde ejerza su actividad el profesional sanitario que notifique el caso, en el plazo m醲imo de 15 d韆s naturales desde que se tuvo conocimiento de la sospecha de reacci髇 adversa. Esta notificaci髇 se realizar� obligatoriamente de forma electr髇ica si el promotor es una compa耥a farmac閡tica, por parte del responsable de farmacovigilancia siguiendo las instrucciones publicadas la AEMPS. La AEMPS pondr� a disposici髇 del titular de la autorizaci髇 de comercializaci髇 dentro de los 15 d韆s naturales siguientes a su recepci髇, las notificaciones sobre sospechas de reacciones adversas graves que se detecten en el transcurso de un EPA, haciendo referencia al c骴igo del estudio.

En el caso de que el promotor sea un grupo de profesionales (vgr. sociedades cient韋icas) podr� optar por una de la dos siguientes opciones: 1) tarjeta amarilla al centro auton髆ico de farmacovigilancia correspondiente, indicando en observaciones el nombre y el c骴igo del estudio del cual proviene; o 2) utilizar la carga on-line a trav閟 del portal SINAEM de la AEMPS, siguiendo las instrucciones publicadas por la AEMPS (esta segunda opci髇 es la recomendada).

Si el promotor es un profesional sanitario notificar� las sospechas de reacciones adversas a trav閟 de tarjeta amarilla al centro auton髆ico de farmacovigilancia correspondiente, indicando igualmente el nombre y el c骴igo del estudio del cual proviene.

De acuerdo con el Cap韙ulo I.7 del Volumen 9A, aquellos estudios en los que no sea posible o no sea apropiado hacer una evaluaci髇 individual de la relaci髇 de causalidad entre los acontecimientos cl韓icos y los medicamentos de inter閟, la notificaci髇 individual de sospechas de reacciones adversas no ser� necesaria. Los estudios etiquetados como EPA-OD, o EPA-LA que no sean de seguimiento prospectivo, entran dentro de esta categor韆 y para ellos no se precisar� la notificaci髇 expeditiva de sospechas de reacciones adversas, a menos que se indique otra cosa por la AEMPS en el momento del registro del estudio.

Adem醩 de lo especificado en el p醨rafo anterior, cualquier problema de seguridad relevante que se detecte durante el transcurso del estudio ser� puesto en conocimiento de la AEMPS y de los 髍ganos competentes de las CC.AA. involucradas, con independencia del dise駉 y catalogaci髇 del estudio.

8.4 Archivo de los documentos del estudio:

La documentaci髇 relativa al estudio posautorizaci髇 constituye el archivo maestro del mismo y constar� de los documentos esenciales que permitan la evaluaci髇 de la realizaci髇 de un estudio posautorizaci髇 y de la calidad de los datos obtenidos. Estos documentos deber醤 demostrar el cumplimiento por parte del investigador y del promotor de los requisitos establecidos para los estudios posautorizaci髇.

El archivo maestro del estudio posautorizaci髇 proporcionar� la base para las auditor韆s que pueda realizar el promotor a trav閟 de auditores independientes y para las inspecciones de las autoridades competentes.

El promotor y el investigador conservar醤 los documentos y materiales esenciales de cada estudio durante al menos cinco a駉s tras la finalizaci髇 del mismo, o durante un per韔do m醩 largo si as� lo disponen otros requisitos aplicables.

Los documentos y materiales esenciales deber醤 archivarse de forma que se puedan poner f醕ilmente a disposici髇 de las autoridades competentes, en caso de que los soliciten.

La historia cl韓ica de cada paciente del estudio deber� ser custodiada con arreglo a los dispuesto en la Ley 41/2002, de 14 de noviembre, b醩ica reguladora de la autonom韆 del paciente y de derechos y obligaciones en materia de informaci髇 y documentaci髇 cl韓ica, y la legislaci髇 auton髆ica aplicable, y conforme al per韔do m醲imo establecido por el hospital, la instituci髇 o la consulta privada. Asimismo, se deber� contemplar lo dispuesto en la Ley Org醤ica 15/1999, de 13 de diciembre, de protecci髇 de datos de car醕ter personal y el Real Decreto 1720/2007, de 21 de diciembre, por el que se aprueba el reglamento de desarrollo de dicha ley.

Todos los cambios en la titularidad de los datos, documentos y materiales deber醤 documentarse. El nuevo titular asumir� las responsabilidades de las tareas de archivo y conservaci髇 de los datos.

El promotor nombrar� la persona de su organizaci髇 responsable de los archivos y el acceso a los mismos deber� limitarse a las personas designadas.

Los soportes utilizados para la conservaci髇 de los documentos esenciales deber醤 garantizar que los documentos y materiales permanezcan completos y legibles durante el per韔do de conservaci髇 previsto y que est閚 a disposici髇 de las autoridades competentes en caso de que los soliciten. Cualquier modificaci髇 de los registros habr� de ser trazable, permitiendo conocer el dato inicial y el corregido, as� como la fecha y firma del autor del cambio.

8.5 Inspecciones:

Las autoridades sanitarias competentes de las CC.AA., en el 醡bito de sus competencias, verificar醤 el cumplimiento de las prescripciones legales relativas a los estudios posautorizaci髇 que se realicen en Espa馻, a trav閟 de las correspondientes inspecciones y de acuerdo con los procedimientos que se establezcan.

Las inspecciones ser醤 llevadas a cabo antes, durante o despu閟 de la realizaci髇 del estudio por inspectores debidamente cualificados. Se podr醤 hacer inspecciones en los lugares relacionados con la realizaci髇 del estudio y, entre otros, en el centro o centros sanitarios en los que se lleve a cabo el estudio, en cualquier laboratorio de an醠isis o centro de diagn髎tico utilizado, en las instalaciones del promotor y/o de las organizaciones o empresas de investigaci髇 implicadas por contrato en la realizaci髇 del estudio y al CEIC que lo evalu�.

CUADRO I: Rutas administrativas de los Estudios Posautorizaci髇

Abreviaturas y leyendas en el Cuadro I:

• * En alguna comunidad aut髇oma este paso es previo a la autorizaci髇 de la Administraci髇 Sanitaria.
• EPA: Estudio posautorizaci髇.
• EPA-LA: Estudios posautorizaci髇 cuya realizaci髇 tiene lugar a instancia de las autoridades reguladoras y ligada a la autorizaci髇 de comercializaci髇 (AEMPS o Agencia Europea de Medicamentos). Se incluyen en esta v韆 administrativa tanto los estudios ligados a la autorizaci髇 como los estudios de seguridad a requerimiento de las autoridades sanitarias y los incluidos en los planes de gesti髇 de riesgos.
• EPA-AS: Estudio posautorizaci髇 promovido por las Administraciones Sanitarias (AS) o financiado con fondos p鷅licos.
• EPA-SP: Estudio posautorizaci髇 de seguimiento prospectivo que no corresponde a ninguna de las dos categor韆s anteriores.
• EPA-OD: Estudios posautorizaci髇 con dise駉 diferente al de seguimiento prospectivo, por ejemplo, estudios transversales o retrospectivos.
• No-EPA: Estudios en los que el factor de exposici髇 fundamental investigado no es un medicamento; por ejemplo estudios de incidencia o de prevalencia de enfermedades, etc.