Atenci髇 norma derogada, ver regulaci髇 posterior

Real Decreto 1246/2008, de 18 de julio, por el que se regula el procedimiento de autorizaci髇, registro y farmacovigilancia de los medicamentos veterinarios fabricados industrialmente

ANEXO I

Normas qu韒icas, farmac閡ticas y anal韙icas, estudios de seguridad y de residuos, estudios precl韓icos y cl韓icos relacionados con los an醠isis de medicamentos veterinarios

INTRODUCCI覰 Y PRINCIPIOS GENERALES

(1)

Los datos y los documentos que acompa馿n a una solicitud de autorizaci髇 de comercializaci髇 de conformidad con los art韈ulos 6 a 12 del Real Decreto 1246/2008, de 18 de julio, se presentar醤 de conformidad con lo establecido en el presente anexo y tendr醤 en cuenta la orientaci髇 publicada por la Comisi髇 en las Normas aplicables a los medicamentos en la Uni髇 Europea, volumen 6 B, Nota a los solicitantes, medicamentos veterinarios, presentaci髇 y contenido del expediente.

(2)

A la hora de elaborar el expediente de una solicitud de autorizaci髇 de comercializaci髇, los solicitantes deber醤 tener asimismo en cuenta el estado actual de los conocimientos veterinarios y las directrices cient韋icas sobre la calidad, la seguridad y la eficacia de los medicamentos veterinarios publicadas por la Agencia Europea de Medicamentos y dem醩 directrices farmac閡ticas comunitarias publicadas por la Comisi髇 en los distintos vol鷐enes de las 玁ormas aplicables a los medicamentos en la Uni髇 Europea�.

(3)

A los medicamentos veterinarios no inmunol骻icos, en cuanto a la parte de calidad (farmac閡tica: an醠isis fisicoqu韒icos, biol骻icos y microbiol骻icos) del expediente, les ser� de aplicaci髇 todas las monograf韆s pertinentes, incluidas las monograf韆s generales y los cap韙ulos generales de la 獸armacopea Europea�. A los medicamentos veterinarios inmunol骻icos, en cuanto a la parte del expediente relativa a la calidad, seguridad y eficacia, se le aplicar醤 todas las monograf韆s pertinentes, incluidas las monograf韆s generales y los cap韙ulos generales de la 獸armacopea Europea�.

(4)

El proceso de fabricaci髇 deber� cumplir los requisitos previstos en el Real Decreto 109/1995, de 27 de enero, sobre medicamentos veterinarios, en lo que se refiere a los principios y directrices de las pr醕ticas correctas de fabricaci髇 de los medicamentos veterinarios, y los principios y directrices relativos a las pr醕ticas correctas de fabricaci髇 publicados por la Comisi髇 en el volumen 4 de las 玁ormas aplicables a los medicamentos en la Uni髇 Europea�.

(5)

En la solicitud deber� incluirse toda la informaci髇 鷗il para la evaluaci髇 del medicamento en cuesti髇, tanto si le resulta favorable como si no. En particular, se proporcionar醤 todos los datos correspondientes sobre todo estudio o ensayo incompleto o abandonado en relaci髇 con el medicamento.

(6)

Se llevar醤 a cabo estudios farmacol骻icos, toxicol骻icos, de residuos y de seguridad de conformidad con las disposiciones sobre buenas pr醕ticas de laboratorio establecidas en el Real Decreto 822/1993, de 28 de mayo por el que se establecen los principios de buenas pr醕ticas de laboratorio y su aplicaci髇 en la realizaci髇 de estudios no cl韓icos sobre sustancias y productos qu韒icos, sobre inspecci髇 y verificaci髇 de buenas pr醕ticas de laboratorio.

(7)

Todos los experimentos con animales se deber醤 llevar a cabo de conformidad con el Real Decreto 1201/2005, de 10 de octubre, sobre Protecci髇 de los Animales Utilizados para Experimentaci髇 y otros Fines Cient韋icos.

(8)

A efectos del seguimiento de la evaluaci髇 de la relaci髇 beneficio-riesgo, deber� presentarse a la autoridad competente toda nueva informaci髇 que no figure en la solicitud original y todos los datos sobre farmacovigilancia. Despu閟 de que se haya concedido la autorizaci髇 de comercializaci髇, cualquier cambio del contenido del expediente se presentar� a las autoridades competentes de conformidad con los Reglamentos (CE) n.� 1084/2003 de la Comisi髇 seg鷑 establece el Cap韙ulo VI del Real Decreto 1246/2008, de 18 de julio.

(9)

El expediente incluir� la evaluaci髇 del riesgo medioambiental relacionado con la aprobaci髇 de medicamentos veterinarios que contengan o consistan en organismos modificados gen閠icamente en el sentido del Real Decreto 178/2004, de 30 de enero, por el que se aprueba el Reglamento general para el desarrollo y ejecuci髇 de la Ley 9/2003, de 25 de abril, por la que se establece el r間imen jur韉ico de la utilizaci髇 confinada, liberaci髇 voluntaria y comercializaci髇 de organismos modificados gen閠icamente. La informaci髇 se presentar� de conformidad con las disposiciones del Real Decreto 178/2004, de 30 de enero, por el que se aprueba el Reglamento general para el desarrollo y ejecuci髇 de la Ley 9/2003, de 25 de abril, por la que se establece el r間imen jur韉ico de la utilizaci髇 confinada, liberaci髇 voluntaria y comercializaci髇 de organismos modificados gen閠icamente y del Reglamento (CE) n.� 726/2004 del Parlamento Europeo y del Consejo, teniendo en cuenta los documentos de orientaci髇 publicados por la Comisi髇.

(10)

Podr� aplicarse un planteamiento m醩 flexible a las solicitudes de autorizaci髇 de comercializaci髇 de medicamentos veterinarios que est閚 destinados a determinadas especies animales o tengan indicaciones que representan a sectores m醩 peque駉s del mercado. En estos casos, se tendr醤 en cuenta las directrices o los asesoramientos cient韋icos correspondientes.

El presente anexo est� dividido en cuatro t韙ulos:

• En el t韙ulo I se presentan los requisitos est醤dar para solicitudes relativas a medicamentos veterinarios no inmunol骻icos.
• En el t韙ulo II se presentan los requisitos est醤dar para solicitudes relativas a medicamentos veterinarios inmunol骻icos.
• En el t韙ulo III se presentan tipos espec韋icos de expedientes de autorizaci髇 de comercializaci髇 y sus requisitos.
• En el t韙ulo IV se presentan los requisitos para los expedientes de determinados tipos de medicamentos veterinarios.

Anexo I modificado conforme se establece en el art韈ulo 鷑ico de la Orden PRE/2833/2009, de 19 de octubre, por la que se modifica el anexo I del R.D. 1246/2008, de 18 de julio, por el que se regula el procedimiento de autorizaci髇, registro y farmacovigilancia de los medicamentos veterinarios fabricados industrialmente (獴.O.E.� 24 octubre).Vigencia: 25 octubre 2009

T蚑ULO I

Requisitos relativos a los medicamentos veterinarios no inmunol骻icos

Los siguientes requisitos se aplicar醤 a los medicamentos veterinarios no inmunol骻icos, salvo indicaci髇 contraria en el t韙ulo III.

PARTE 1

RESUMEN DEL EXPEDIENTE

A

Datos administrativos

El medicamento veterinario objeto de la solicitud se identificar� por su nombre y por el nombre de sus principios activos, junto con su concentraci髇, forma farmac閡tica, v韆 y modo de administraci髇 de acuerdo con lo establecido en el apartado 5 del art韈ulo 6 del Real Decreto 1246/2008, de 18 de julio, y con una descripci髇 de la presentaci髇 final del producto, incluidos el envase, el etiquetado y el prospecto de acuerdo con lo previsto en el apartado 5 letra l) del art韈ulo 6 del Real Decreto 1246/2008, de 18 de julio.

Se har� constar el nombre y domicilio del solicitante, junto con el nombre y direcci髇 de los fabricantes y las instalaciones que intervienen en las distintas fases de producci髇 control y liberaci髇 (incluidos el fabricante del producto terminado y el fabricante de los principios activos) y, en su caso, del importador.

El solicitante comunicar� el n鷐ero y el t韙ulo de los vol鷐enes de documentaci髇 que env韆 en apoyo de la solicitud o se regir� por la gu韆 para la presentaci髇 de expedientes en soporte electr髇ico publicada por la Agencia Espa駉la de Medicamentos y Productos Sanitarios e indicar�, en su caso, las muestras que adjunta si as� le es solicitado por la Agencia Espa駉la de Medicamentos y Productos Sanitarios.

Se adjuntar醤 a los datos administrativos: un documento que acredite que el fabricante est� autorizado para fabricar el medicamento veterinario en cuesti髇, la lista de los pa韘es en los que se haya concedido la autorizaci髇, ejemplares de todos los res鷐enes de las caracter韘ticas del producto que se hayan aprobado en los Estados miembros, y la lista de los pa韘es donde se haya presentado o denegado la solicitud.

B

Ficha t閏nica (resumen de caracter韘ticas del producto), etiquetado y prospecto

El solicitante propondr� una ficha t閏nica (resumen de las caracter韘ticas del producto) de conformidad con el anexo II del Real Decreto 1246/2008, de 18 de julio.

Se presentar� el texto propuesto para el etiquetado del envase primario y del envase externo de conformidad con el anexo III del Real Decreto 1246/2008, de 18 de julio, as� como para el prospecto. Adem醩, el solicitante presentar� una o varias muestras o modelos a escala del medicamento veterinario en su presentaci髇 para la venta, al menos en castellano. Las maquetas podr醤 ser en blanco y negro y presentarse en formato electr髇ico.

C

Res鷐enes exhaustivos y cr韙icos

De conformidad con el art韈ulo 6, apartado 5, letra j) del Real Decreto 1246/2008, de 18 de julio, se presentar醤 res鷐enes exhaustivos y cr韙icos de los resultados de las pruebas farmac閡ticas, fisicoqu韒icas, biol骻icas o microbiol骻icas, los estudios de seguridad y de residuos, los estudios precl韓icos y cl韓icos y los destinados a evaluar los riesgos que plantea el medicamento veterinario para el medio ambiente.

Cada resumen exhaustivo y cr韙ico se elaborar� teniendo en cuenta el estado del conocimiento cient韋ico en el momento de la presentaci髇 de la solicitud. Contendr� una evaluaci髇 de los diversos ensayos y pruebas que constituyen el expediente de solicitud de autorizaci髇 de comercializaci髇, y abordar� todos los puntos necesarios para evaluar la calidad, la seguridad y la eficacia del medicamento veterinario. Dar� resultados detallados de las pruebas y de los ensayos realizados y referencias bibliogr醘icas exactas.

Todos los datos importantes se resumir醤 en un ap閚dice, siempre que sea posible en forma de cuadros o gr醘icos. Estos res鷐enes exhaustivos y cr韙icos y sus ap閚dices remitir醤 con precisi髇 a la informaci髇 contenida en el documento principal.

Los res鷐enes exhaustivos y cr韙icos ir醤 firmados y fechados, y contendr醤 informaci髇 sobre la educaci髇, la formaci髇 acad閙ica y la experiencia profesional de su autor. Se har� constar la relaci髇 profesional del autor con el solicitante.

Cuando se trate de un principio activo de un medicamento para uso humano autorizado de conformidad con lo establecido en el anexo I del Real Decreto 1345/2007, de 11 de octubre, por el que se regula el procedimiento de autorizaci髇, registro y condiciones de dispensaci髇 de los medicamentos de uso humano fabricados industrialmente, el resumen global de la calidad al que hace referencia el m骴ulo 2, punto 2.3, de dicho anexo podr� reemplazar al resumen de la documentaci髇 relacionada con el principio activo o el producto, seg鷑 proceda.

PARTE 2

INFORMACI覰 FARMAC蒛TICA, FISICOQU蚆ICA, BIOL覩ICA O MICROBIOL覩ICA (CALIDAD)

Principios y requisitos b醩icos

Los datos y documentos que deben acompa馻r a la solicitud de autorizaci髇 de comercializaci髇 de conformidad con el art韈ulo 6, apartado 5, letra j), del Real Decreto 1246/2008, de 18 de julio, se presentar醤 seg鷑 lo establecido a continuaci髇.

Figurar醤 como informaci髇 farmac閡tica (fisicoqu韒ica, biol骻ica o microbiol骻ica) del principio activo y del medicamento veterinario datos del proceso de fabricaci髇, la caracterizaci髇 y las propiedades, los procedimientos y requisitos de control de calidad, la estabilidad, as� como tambi閚 una descripci髇 de la composici髇, el desarrollo y la presentaci髇 del medicamento veterinario.

Se aplicar醤 todas las monograf韆s pertinentes, incluidas las monograf韆s generales y los cap韙ulos generales de la 獸armacopea Europea� o, en su defecto, la de un Estado miembro.

Todos los procedimientos de prueba cumplir醤 los criterios de an醠isis y control de calidad de los materiales de partida y del producto terminado y tendr醤 en cuenta las directrices y los requisitos establecidos. Se proporcionar醤 los resultados de los estudios de validaci髇.

Todos los procedimientos anal韙icos deber醤 describirse de forma detallada, con objeto de que puedan reproducirse en las pruebas de control que se efect鷈n a solicitud de la Agencia Espa駉la de Medicamentos y Productos Sanitarios; deber� asimismo describirse con el necesario detalle todo aparato o equipo especial que pueda utilizarse, descripci髇 que ir� acompa馻da de esquemas, cuando sea posible. La composici髇 de los reactivos de laboratorio deber� completarse, en su caso, con el m閠odo de preparaci髇. En el caso de procedimientos anal韙icos incluidos en la 獸armacopea Europea� o en la farmacopea de un Estado miembro, esta descripci髇 podr� sustituirse por una referencia precisa a la farmacopea en cuesti髇.

Cuando proceda, se utilizar� material de referencia qu韒ico y biol骻ico de la 獸armacopea Europea�. Si se utilizan otras preparaciones y normas de referencia, se identificar醤 y se describir醤 detalladamente.

Cuando se trate de un principio activo ya utilizado en un medicamento para uso humano autorizado de conformidad con lo establecido en el anexo I del Real Decreto 1345/2007, de 11 de octubre, por el que se regula el procedimiento de autorizaci髇, registro y condiciones de dispensaci髇 de los medicamentos de uso humano fabricados industrialmente, la informaci髇 farmac閡tica, fisicoqu韒ica y biol骻ica o microbiol骻ica prevista en su m骴ulo 3 de la documentaci髇 t閏nica com鷑 podr� reemplazar a la documentaci髇 relacionada con el principio activo o el producto terminado, seg鷑 proceda.

A

Composici髇 cualitativa y cuantitativa

1. Composici髇 cualitativa.-

Se entender� por 玞omposici髇 cualitativa� la designaci髇 o descripci髇 de todos los componentes del medicamento, esto es:

• sus principios activos,
• los excipientes, independientemente de su naturaleza o cantidad, incluidos colorantes, conservantes, adyuvantes, estabilizantes, espesantes, emulgentes, correctores del sabor y agentes arom醫icos,
• los componentes de la cobertura exterior de los medicamentos (c醦sulas, c醦sulas de gelatina, etc.) que vayan a ser ingeridos o administrados a los animales de otra forma.

Estas indicaciones deber醤 complementarse con toda informaci髇 鷗il sobre el envase primario y, si procede, sobre el envase exterior y, en su caso, el tipo de cierre, y deber醤 tambi閚 describirse detalladamente los dispositivos que se empleen para utilizar o administrar el medicamento y que se suministren junto con 閘.

2. Terminolog韆 usual.-

Sin perjuicio de lo dispuesto en el art韈ulo 6, apartado 5, letra c) del Real Decreto 1246/2008, de 18 de julio, se entender� por 玹erminolog韆 usual� para la designaci髇 de los componentes de los medicamentos veterinarios:

• cuando se trate de componentes que figuren en la 獸armacopea Europea� o, en su defecto, en la de uno de los Estados miembros, la denominaci髇 principal recogida en el encabezamiento de la correspondiente monograf韆, con referencia a la farmacopea de que se trate, y su equivalente con la denominaci髇 oficial espa駉la (DOE).
• para los restantes componentes, la denominaci髇 com鷑 internacional (DCI) recomendada por la Organizaci髇 Mundial de la Salud (OMS) y su equivalente con la denominaci髇 oficial espa駉la (DOE), que podr� ir acompa馻da por otra denominaci髇 com鷑 o, en su defecto, la denominaci髇 cient韋ica exacta; los componentes que carezcan de DCI o de denominaci髇 cient韋ica exacta se designar醤 mediante referencia a su origen y modo de obtenci髇, complet醤dose estos datos con cualquier otra observaci髇 de utilidad, en caso necesario,
• para las materias colorantes, la designaci髇 por el indicativo 獷� que les atribuye la Directiva 94/36/CE, del Parlamento Europeo y del Consejo, de 30 de junio de 1994, relativa a los colorantes utilizados en productos alimenticios.

3. Composici髇 cuantitativa.

3.1 Para proporcionar la 玞omposici髇 cuantitativa� de todos los principios activos del medicamento, ser� preciso, seg鷑 la forma farmac閡tica, especificar la masa o el n鷐ero de unidades de actividad biol骻ica, bien sea por dosis o por unidad de masa o de volumen, de cada principio activo.

Las unidades de actividad biol骻ica se emplear醤 en las sustancias que no pueden definirse en t閞minos qu韒icos.

Cuando la Organizaci髇 Mundial de la Salud haya definido una unidad internacional de actividad biol骻ica, es 閟ta la que deber� usarse. En los casos en los que no se haya definido una unidad internacional, las unidades de actividad biol骻ica se expresar醤 de forma que proporcionen informaci髇 inequ韛oca sobre la actividad de la sustancia, utilizando, cuando proceda, las unidades de la 獸armacopea Europea�.

Siempre que sea posible, se indicar� la actividad biol骻ica por unidad de masa o volumen. Se expresar� tambi閚, como informaci髇 adicional:

• en el caso de monodosis, la masa o las unidades de actividad biol骻ica de cada principio activo contenido en el envase unitario, teniendo en cuenta, en su caso, el volumen utilizable del producto tras la reconstituci髇,
• en el caso de medicamentos veterinarios que se administren en forma de gotas, la masa o las unidades de actividad biol骻ica de cada principio activo contenidas por gota o en el n鷐ero de gotas que corresponda a 1 ml o a 1 g de preparado,
• cuando se trate de jarabes, emulsiones, granulados o cualquier otra forma farmac閡tica que se administre en cantidades medidas, la masa o las unidades de actividad biol骻ica de cada principio activo por cantidad medida.

3.2 Los principios activos presentes en forma de compuestos o derivados se designar醤 cuantitativamente por su masa total y, si es necesario o procedente, por la masa de las fracciones activas de la mol閏ula.

3.3 En el caso de los medicamentos veterinarios que contengan un principio activo cuya autorizaci髇 se haya solicitado por primera vez en la Uni髇 Europea, la declaraci髇 cuantitativa de un principio activo que sea una sal o un hidrato se expresar� sistem醫icamente en t閞minos de masa de las fracciones activas de la mol閏ula. La composici髇 cuantitativa se expresar� de la misma manera para el mismo principio activo en todas las autorizaciones ulteriores de medicamentos veterinarios que se concedan en los Estados miembros.

4. Desarrollo farmac閡tico.-

Se explicar� la elecci髇 de la composici髇, los componentes, el envase primario, otros envases en su caso, el envase externo si procede, la funci髇 de los excipientes en el producto terminado y el m閠odo de fabricaci髇 de este 鷏timo. Esta explicaci髇 se justificar� con datos cient韋icos sobre el desarrollo farmac閡tico. Deber� indicarse y justificarse la posible sobredosificaci髇. Las caracter韘ticas microbiol骻icas (pureza microbiol骻ica y actividad antimicrobiana) y las instrucciones de uso tendr醤 que ser adecuadas al uso previsto del medicamento veterinario seg鷑 lo especificado en el expediente de solicitud de autorizaci髇 de comercializaci髇.

B

Descripci髇 del m閠odo de fabricaci髇

Se har� constar el nombre, la direcci髇 y la responsabilidad de cada fabricante, junto con cada lugar de producci髇 o instalaci髇 que interviene en la fabricaci髇 y los estudios.

La descripci髇 del m閠odo de fabricaci髇 que, conforme a lo establecido en el art韈ulo 6, apartado 5, letra d) del Real Decreto 1246/2008, de 18 de julio, debe acompa馻r a la solicitud de autorizaci髇 de comercializaci髇 se redactar� de forma que ofrezca una idea clara del car醕ter de las operaciones efectuadas. Con este fin, dicha descripci髇 deber� incluir, como m韓imo:

• una referencia a las diferentes fases del proceso de fabricaci髇 que permita apreciar si los procedimientos utilizados para producir la forma farmac閡tica han podido provocar una alteraci髇 de los componentes,
• en caso de fabricaci髇 continua, informaci髇 completa sobre las precauciones tomadas para garantizar la homogeneidad del producto terminado,
• la f髍mula real de fabricaci髇, con indicaci髇 cuantitativa de todas las sustancias utilizadas, pudi閚dose, no obstante, indicar las cantidades del excipiente de forma aproximada, en la medida en que la forma farmac閡tica lo exija; se har� menci髇 de las sustancias que puedan desaparecer en el transcurso del proceso de fabricaci髇; deber� indicarse y justificarse toda sobredosificaci髇,
• la indicaci髇 de las fases de la fabricaci髇 en las que se efect鷈n tomas de muestras con objeto de llevar a cabo an醠isis de control durante el proceso, junto con los l韒ites aplicados, cuando de otros datos que aparezcan en los documentos adjuntos a la solicitud se desprenda que dichos an醠isis son necesarios para el control de calidad del producto terminado,
• estudios experimentales que validen el proceso de fabricaci髇 y, en su caso, un sistema de validaci髇 de proceso para lotes de escala de producci髇,
• para los productos esterilizados en condiciones que no respondan al est醤dar de la farmacopea, detalles de los procesos de esterilizaci髇 o as閜ticos utilizados.

C

Control de los materiales de partida

1. Requisitos generales.-

A los efectos de la presente secci髇, se entender� por 玬ateriales de partida� todos los componentes del medicamento veterinario y, si es necesario, del envase, incluido su cierre, tal y como se establece en la secci髇 A, punto 1 del presente anexo.

En el expediente figurar� informaci髇 t閏nica detallada sobre las pruebas que se llevar醤 a cabo para el control de calidad de todos los lotes de materiales de partida.

Las pruebas sistem醫icas que se realicen en cada lote de materiales de partida deber醤 llevarse a cabo tal y como est閚 descritas en la solicitud de autorizaci髇 de comercializaci髇. La utilizaci髇 de pruebas que no figuran en una farmacopea se justificar� demostrando que los materiales de partida cumplen los requisitos de calidad de esa farmacopea.

Cuando la Direcci髇 Europea de Calidad del Medicamento y Asistencia Sanitaria haya emitido un certificado de conformidad de un material de partida, un principio activo o un excipiente, dicho certificado constituye la referencia a la correspondiente monograf韆 de la 獸armacopea Europea�.

Cuando se haga referencia a un certificado de conformidad, el fabricante dar� por escrito al solicitante garant韆s de que el proceso de fabricaci髇 no se ha modificado desde la emisi髇 del certificado de conformidad por la Direcci髇 Europea de Calidad del Medicamento y Asistencia Sanitaria.

Se presentar醤 certificados de an醠isis de los materiales de partida para demostrar el cumplimiento de las caracter韘ticas t閏nicas definidas.

1.1. Principios activos.-

Se har� constar el nombre, la direcci髇 y la responsabilidad de cada fabricante, junto con cada lugar de fabricaci髇 propuesto o instalaci髇 que interviene en la fabricaci髇 y las pruebas de un principio activo.

El fabricante de un principio activo bien definido o el solicitante pueden concertar la presentaci髇 directa por el fabricante a las autoridades competentes, en un documento aparte, de la siguiente informaci髇 como archivo de referencia (ASMF) del principio activo:

• a) la descripci髇 detallada del proceso de fabricaci髇;
• b) una descripci髇 del control de calidad durante la fabricaci髇;
• c) una descripci髇 de la validaci髇 del proceso.

En este caso, sin embargo, el fabricante deber� proporcionar al solicitante todos los datos necesarios para que este 鷏timo pueda asumir la responsabilidad del medicamento veterinario. El fabricante confirmar� por escrito al solicitante que garantizar� la homogeneidad de los lotes y que no modificar� el proceso de fabricaci髇 o las caracter韘ticas t閏nicas sin informarle. Los documentos y los datos que justifican la solicitud de tal modificaci髇 se presentar醤 a las autoridades competentes y tambi閚 al solicitante cuando tengan que ver con la parte del solicitante del archivo de referencia (ASMF) del principio activo.

Tambi閚 se presentar� informaci髇 sobre el m閠odo de fabricaci髇, el control de calidad y las impurezas, as� como estudios de la estructura molecular cuando no exista certificado de conformidad del principio activo:

• 1. La informaci髇 sobre el proceso de fabricaci髇 incluir� una descripci髇 del proceso de fabricaci髇 del principio activo que represente el compromiso del solicitante con respecto a la fabricaci髇 del principio activo. Se presentar� una relaci髇 de todos los materiales necesarios para fabricar los principios activos, identificando en qu� parte del proceso se utiliza cada material. Se facilitar� informaci髇 sobre la calidad y el control de dichos materiales. Tambi閚 se ofrecer� informaci髇 para demostrar que los materiales cumplen las normas pertinentes para su utilizaci髇 prevista.
• 2. En la informaci髇 sobre el control de calidad figurar醤 las pruebas (incluidos los criterios de aceptaci髇) realizadas en cada paso cr韙ico, informaci髇 sobre la calidad y el control de los pasos intermedios y estudios de validaci髇 o evaluaci髇 de procesos, seg鷑 el caso. Tambi閚 figurar醤 datos de validaci髇 de los m閠odos anal韙icos aplicados al principio activo, cuando proceda.
• 3. En la informaci髇 sobre impurezas se indicar醤 las impurezas previsibles y la composici髇 cuantitativa y cualitativa de las impurezas observadas. Tambi閚 se indicar�, en su caso, la inocuidad de dichas impurezas.
• 4. En el caso de los medicamentos veterinarios biotecnol骻icos, entre los datos probatorios de la estructura molecular figurar� la secuencia esquem醫ica de los amino醕idos y la masa molecular relativa.

1.1.1. Principios activos descritos en las farmacopeas.-

Las monograf韆s generales y espec韋icas de la 獸armacopea Europea� ser醤 aplicables a todos los principios activos que figuren en ella.

A efectos del cumplimiento de lo dispuesto en el art韈ulo 6, apartado 5, letra i), del Real Decreto 1246/2008, de 18 de julio, ser� suficiente la conformidad de los componentes respecto a las prescripciones de la 獸armacopea Europea� o de la farmacopea de uno de los Estados miembros.

En este caso, la descripci髇 de los m閠odos y procesos anal韙icos ser� reemplazada en cada secci髇 pertinente por la correspondiente referencia a la farmacopea en cuesti髇.

Cuando la especificaci髇 de una monograf韆 de la 獸armacopea Europea� o de la farmacopea de un Estado miembro no sea suficiente para garantizar la calidad del principio activo, la Agencia Espa駉la de Medicamentos y Productos Sanitarios podr� exigir especificaciones m醩 apropiadas al solicitante, incluidos l韒ites de impurezas espec韋icas con procedimientos de control validados.

La Agencia Espa駉la de Medicamentos y Productos Sanitarios informar� de ello a las autoridades responsables de la farmacopea de que se trate. El titular de la autorizaci髇 de comercializaci髇 comunicar� a las autoridades responsables de dicha farmacopea los pormenores de la pretendida insuficiencia y las especificaciones adicionales que se hayan aportado.

Cuando un principio activo no est� descrito en una monograf韆 de la 獸armacopea Europea� y s� lo est� en una de la farmacopea de un Estado miembro, es admisible que se siga esta 鷏tima.

Cuando un principio activo no est� descrito en la 獸armacopea Europea� ni en la farmacopea de un Estado miembro, es admisible que se siga la farmacopea de un tercer pa韘, si queda demostrado que es adecuada; en estos casos, el solicitante presentar� un ejemplar de la monograf韆 acompa馻da, cuando sea necesario, de una traducci髇. Se presentar醤 los datos probatorios de que la monograf韆 permite controlar adecuadamente la calidad del principio activo.

1.1.2. Principios activos no descritos en una farmacopea.-

Los componentes que no figuren en ninguna farmacopea ser醤 objeto de una monograf韆 que haga referencia a cada uno de los puntos siguientes:

• a) la denominaci髇 del componente, que cumplir� los requisitos de la secci髇 A, punto 2, se completar� con sin髇imos comerciales o cient韋icos;
• b) la definici髇 de la sustancia, redactada de forma similar a la que se emplea en la 獸armacopea Europea�, se acompa馻r� de todas las explicaciones necesarias, en particular por lo que respecta a la estructura molecular; cuando las sustancias no puedan definirse m醩 que por su m閠odo de fabricaci髇, este deber� detallarse lo suficiente como para caracterizar una sustancia constante en cuanto a su composici髇 y a sus efectos;
• c) los medios de identificaci髇, que podr醤 describirse en forma de las t閏nicas completas que se siguen para la obtenci髇 de la sustancia, y en forma de los controles que deben efectuarse sistem醫icamente;
• d) los controles de pureza se describir醤 en funci髇 de cada una de las impurezas previsibles, especialmente de las que puedan producir efectos nocivos y, de ser necesario, de aquellas que, teniendo en cuenta la asociaci髇 de sustancias que sean objeto de la solicitud, puedan influir negativamente en la estabilidad del medicamento o alterar los resultados anal韙icos;
• e) se describir醤 los ensayos y los l韒ites para controlar los par醡etros pertinentes del producto terminado, tales como el tama駉 de las part韈ulas y la esterilidad, y se validar醤 los m閠odos si procede;
• f) en lo que ata馿 a las sustancias complejas de origen vegetal o animal, deber� distinguirse el caso en que la multiplicidad de acciones farmacol骻icas exija un control qu韒ico, f韘ico o biol骻ico de los principales componentes y aquel otro caso de sustancias que contengan uno o varios grupos de principios de actividad an醠oga para los que pueda admitirse un m閠odo global de dosificaci髇.

Esos datos demostrar醤 que el conjunto propuesto de procedimientos de control es suficiente para verificar la calidad del principio activo de la fuente definida.

1.1.3. Caracter韘ticas fisicoqu韒icas que pueden modificar la biodisponibilidad.Deber醤 proporcionarse los datos que figuran a continuaci髇, referentes a los principios activos descritos o no en las farmacopeas, como elementos de la descripci髇 general de los principios activos, cuando condicionen la biodisponibilidad del medicamento:

• forma cristalina y coeficientes de solubilidad,
• tama駉 de part韈ulas, en su caso tras pulverizaci髇,
• estado de hidrataci髇,
• coeficiente de reparto aceite/agua,
• valores de pK/pH.

Los tres primeros guiones no se aplicar醤 a las sustancias que se utilicen 鷑icamente en soluci髇.

1.2. Excipientes.-

Las monograf韆s generales y espec韋icas de la 獸armacopea Europea� ser醤 aplicables a todas las sustancias que figuren en ella.

Los excipientes cumplir醤 los requisitos de la correspondiente monograf韆 de la 獸armacopea Europea�. Cuando no exista tal monograf韆, podr� hacerse referencia a la farmacopea de un Estado miembro o, en su defecto, a la farmacopea de un tercer pa韘. En este caso deber� demostrarse que la monograf韆 es adecuada. En su caso, los requisitos de la monograf韆 se completar醤 con pruebas adicionales para controlar par醡etros tales como el tama駉 de las part韈ulas, la esterilidad o los disolventes residuales. Cuando no exista una monograf韆 de una farmacopea, se propondr� y justificar� una especificaci髇.

Se seguir醤 los requisitos establecidos para los principios activos en la secci髇 1.1.2, letras a) a e). Se presentar醤 los m閠odos propuestos y los datos de validaci髇 en apoyo de los mismos.

Los colorantes que vayan a formar parte de medicamentos veterinarios satisfar醤 los requisitos de la Directiva 94/36/CE, del Parlamento Europeo y del Consejo, de 30 de junio de 1994, salvo en el caso de determinados productos sanitarios veterinarios de uso t髉ico, como collares antiparasitarios y marcas crotales, en los que est� justificado el uso de otros colorantes.

Los colorantes cumplir醤 los criterios de pureza establecidos en la Directiva 95/45/CE de la Comisi髇, de 26 de julio de 1995, por la que se establecen criterios espec韋icos de pureza en relaci髇 con los colorantes utilizados en los productos alimenticios.

En el caso de excipientes nuevos, es decir, que se usan por primera vez en un medicamento veterinario o por una nueva v韆 de administraci髇, se dar醤 los detalles de fabricaci髇, caracterizaci髇 y controles, con referencias tanto cl韓icas como no cl韓icas en apoyo de los datos de seguridad.

1.3. Envases-Sistemas de cierre.

1.3.1. Principio activo.-

Se dar� informaci髇 sobre el envase y el sistema de cierre del principio activo. El grado de informaci髇 requerido vendr� determinado por el estado f韘ico (s髄ido o l韖uido) del principio activo.

1.3.2. Producto terminado.-

Se dar� informaci髇 sobre el envase y el sistema de cierre del producto terminado. El grado de informaci髇 requerido vendr� determinado por la v韆 de administraci髇 del medicamento veterinario y el estado f韘ico (s髄ido o l韖uido) de la presentaci髇.

Los materiales de envasado cumplir醤 los requisitos de la correspondiente monograf韆 de la 獸armacopea Europea�. Cuando no exista tal monograf韆, podr� hacerse referencia a la farmacopea de un Estado miembro o, en su defecto, a la farmacopea de un tercer pa韘. En este caso deber� demostrarse que la monograf韆 es adecuada.

Cuando no exista una monograf韆 de una farmacopea, se propondr� y justificar� una especificaci髇 del material de envasado.

Se presentar醤 datos cient韋icos sobre la elecci髇 y conveniencia del material de envasado.

Se presentar� informaci髇 sobre la composici髇, fabricaci髇 y seguridad de los materiales de envasado nuevos en contacto con el medicamento.

Se presentar醤 las caracter韘ticas t閏nicas y, si procede, los datos de rendimiento de todo dispositivo que se emplee para dosificar o administrar el medicamento veterinario y que se suministre junto con 閘.

1.4. Sustancias de origen biol骻ico.-

Cuando en la fabricaci髇 del medicamento veterinario se utilicen materiales b醩icos como microorganismos, tejidos de origen vegetal o animal, c閘ulas o l韖uidos (incluida la sangre) de origen humano o animal, as� como construcciones celulares biotecnol骻icas, se describir醤 y documentar醤 el origen y los antecedentes de los materiales de partida.

La descripci髇 del material de partida comprender� la estrategia de producci髇, los procedimientos de purificaci髇 o inactivaci髇, junto con su validaci髇, y todos los procedimientos de control durante el proceso cuya finalidad sea asegurar la calidad, seguridad y constancia de los lotes del producto terminado.

Cuando se usen l韓eas celulares, deber� demostrarse que las caracter韘ticas de las c閘ulas se han mantenido inalteradas en las distintas fases de producci髇 y posteriormente.

Los materiales de siembra, las l韓eas celulares, el suero y, siempre que sea posible, los materiales de partida de los que se hayan obtenido, deber醤 someterse a estudios para comprobar que est閚 libres de agentes extra駉s.

Cuando se utilicen materiales de partida de origen animal o humano, se describir醤 las medidas que se han tomado para garantizar la ausencia de agentes potencialmente pat骻enos.

Cuando sea inevitable la presencia de agentes extra駉s potencialmente pat骻enos, solamente se utilizar� el material si el tratamiento posterior garantiza la eliminaci髇 o inactivaci髇 de dichos agentes, extremo que deber� validarse.

Se suministrar� documentaci髇 para demostrar que los materiales de siembra, las l韓eas celulares, los lotes de suero y dem醩 materiales procedentes de especies animales por las que puedan transmitirse las EET se ajustan a la Nota explicativa sobre c髆o minimizar los riesgos de transmisi髇 de los agentes de las encefalopat韆s espongiformes animales a trav閟 de los medicamentos humanos y veterinarios, as� como a la correspondiente monograf韆 de la 獸armacopea Europea�. Como justificante de cumplimiento podr醤 utilizarse los certificados de conformidad emitidos por la Direcci髇 Europea de Calidad del Medicamento y Asistencia Sanitaria, con referencia a la correspondiente monograf韆 de la 獸armacopea Europea�.

D

Pruebas de control efectuadas en una fase intermedia del proceso de fabricaci髇

Se adjuntar醤 al expediente los datos y documentos relativos a los controles que hayan podido efectuarse en una fase intermedia del proceso de fabricaci髇, con objeto de garantizar la constancia de las caracter韘ticas tecnol骻icas y del proceso de producci髇.

Tales pruebas ser醤 indispensables para comprobar la adecuaci髇 del medicamento veterinario a la f髍mula en los casos excepcionales en que el solicitante proponga, para controlar el producto terminado, un m閠odo anal韙ico que no incluya la determinaci髇 de la totalidad de los principios activos (o de todos los excipientes sometidos a las mismas exigencias que los principios activos).

Lo anterior ser� igualmente aplicable cuando el control de calidad del producto terminado dependa de las pruebas que se efect鷈n durante el proceso, especialmente en el caso de que la sustancia se defina principalmente por su m閠odo de fabricaci髇.

En los casos en que un producto intermedio pueda almacenarse antes de su transformaci髇 ulterior o montaje primario, se definir� un per韔do de validez del mismo sobre la base de los resultados de estudios de estabilidad.

E

Pruebas de control del producto terminado

A efectos de control del producto terminado, se entender� por lote de un producto terminado el conjunto de unidades de una forma farmac閡tica que provengan de una misma cantidad inicial de material y hayan sido sometidas a la misma serie de operaciones de fabricaci髇 y esterilizaci髇 o, en el caso de un proceso de producci髇 continua, el conjunto de unidades fabricadas en un lapso de tiempo determinado.

En la solicitud de autorizaci髇 de comercializaci髇 figurar� una lista de las pruebas que se realicen de forma sistem醫ica con cada lote de producto terminado. Se har� constar la frecuencia de las pruebas que no se lleven a cabo de forma sistem醫ica. Se indicar醤 tambi閚 los l韒ites de aprobaci髇.

Se adjuntar醤 al expediente datos de las pruebas de control realizadas en el producto terminado en el momento de la aprobaci髇. Dichos controles se presentar醤 con arreglo a las siguientes prescripciones.

Las disposiciones de las correspondientes monograf韆s y los cap韙ulos generales de la 獸armacopea Europea� o, en su defecto, de la farmacopea de un Estado miembro, se aplicar醤 a todos los productos definidos en ellas.

Si se emplean m閠odos de control y l韒ites distintos de los mencionados en las monograf韆s correspondientes y los cap韙ulos generales de la 獸armacopea Europea� o, en su defecto, de la farmacopea de un Estado miembro, deber� demostrarse que, en caso de someterlo a prueba conforme a estas monograf韆s, el producto terminado cumplir韆 los requisitos cualitativos de esa farmacopea aplicables a la forma farmac閡tica de que se trate.

1. Caracter韘ticas generales del producto terminado.-

Entre los controles de un producto terminado figurar醤 siempre determinados controles de las caracter韘ticas generales del mismo. Estas pruebas de control se referir醤, siempre que sea procedente, a la determinaci髇 de las masas medias y las desviaciones m醲imas, los estudios mec醤icos, f韘icos o microbiol骻icos, los caracteres organol閜ticos y las caracter韘ticas f韘icas como la densidad, el pH, el 韓dice de refracci髇, etc. El solicitante deber� definir, en cada caso particular, las normas y los l韒ites de tolerancia de cada una de estas caracter韘ticas.

Las condiciones de los ensayos y, en su caso, el aparato o equipo utilizado y las normas se describir醤 con precisi髇 cuando no figuren en la 獸armacopea Europea� o las farmacopeas de los Estados miembros, o cuando no sean aplicables los m閠odos prescritos por dichas farmacopeas.

Adem醩, las formas farmac閡ticas s髄idas que deban ser administradas por v韆 oral ser醤 sometidas a estudios in vitro de la liberaci髇 y la velocidad de disoluci髇 de los principios activos, salvo que estas puedan justificarse de otro modo; dichos estudios se efectuar醤 igualmente en caso de administraci髇 por otra v韆 si las autoridades competentes del Estado miembro en cuesti髇 lo consideran necesario.

2. Identificaci髇 y determinaci髇 de los principios activos.-

La identificaci髇 y la determinaci髇 de los principios activos se efectuar醤 bien con una muestra representativa del lote de fabricaci髇, bien con un determinado n鷐ero de dosis analizadas aisladamente.

Salvo debida justificaci髇, la desviaci髇 m醲ima tolerable del contenido del principio activo en el producto terminado no podr� ser superior a � 5 % en el momento de la fabricaci髇.

Bas醤dose en los estudios de estabilidad, el fabricante propondr� y justificar� l韒ites de desviaci髇 m醲ima tolerable del contenido de principio activo en el producto terminado, aplicables hasta la fecha de caducidad propuesta

En ciertos casos excepcionales de mezclas particularmente complejas, en las que la determinaci髇 de los principios activos, muy numerosos o presentes s髄o en peque馻s proporciones, requiera investigaciones complejas y dif韈ilmente aplicables a cada lote de fabricaci髇, podr� omitirse la determinaci髇 de uno o varios principios activos en el producto terminado, con la condici髇 expresa de que estas determinaciones se efect鷈n en fases intermedias del proceso de fabricaci髇. Esta t閏nica simplificada no podr� extenderse a la caracterizaci髇 de los principios activos afectados, y deber� completarse con un m閠odo de evaluaci髇 cuantitativa que permita a las autoridades competentes verificar la conformidad del medicamento con sus caracter韘ticas t閏nicas, despu閟 de su comercializaci髇.

Si los m閠odos fisicoqu韒icos no bastan para proporcionar suficiente informaci髇 sobre la calidad del producto, ser� obligatorio un ensayo biol骻ico in vitro o in vivo. Siempre que sea posible, en este ensayo deber醤 emplearse materiales de referencia y un an醠isis estad韘tico que permitan calcular los l韒ites de confianza. Cuando estos controles no puedan realizarse en el producto terminado, ser� admisible que se lleven a cabo en una fase intermedia, lo m醩 cerca posible del fin del proceso de fabricaci髇.

Cuando se produzca degradaci髇 durante la fabricaci髇 del producto terminado, se indicar醤 las tasas aceptables m醲imas de degradaci髇 de cada producto y las totales inmediatamente despu閟 de la fabricaci髇.

Cuando de los datos suministrados conforme a lo dispuesto en la secci髇 B se desprenda que en la fabricaci髇 del medicamento se utiliza una sobredosificaci髇 importante de un principio activo, o cuando los datos de estabilidad muestren que la determinaci髇 del principio activo disminuye en almacenamiento, la descripci髇 de los m閠odos de control del producto terminado incluir�, en su caso, el estudio qu韒ico y, si fuera necesario, el estudio toxicofarmacol骻ico de la alteraci髇 sufrida por este principio activo, con caracterizaci髇 o determinaci髇, si ha lugar, de los productos de degradaci髇.

3. Identificaci髇 y determinaci髇 de los excipientes.-

Se presentar� obligatoriamente una prueba de identificaci髇 y una prueba de l韒ite superior e inferior de cada conservante antimicrobiano y cada excipiente que pueda afectar a la biodisponibilidad del principio activo, a menos que esta quede garantizada por otras pruebas apropiadas. Se establecer� obligatoriamente en el momento de la aprobaci髇 una prueba de identificaci髇 y una prueba de l韒ite superior de cualquier antioxidante o excipiente que pueda afectar desfavorablemente a las funciones fisiol骻icas, y tambi閚 una prueba de l韒ite inferior de los antioxidantes.

4. Pruebas de seguridad.-

Independientemente de las pruebas toxicofarmacol骻icas presentadas con la solicitud de autorizaci髇 de comercializaci髇, deber醤 figurar en el expediente anal韙ico los pormenores de las pruebas de seguridad como las de esterilidad y de endotoxinas bacterianas, cuando deban efectuarse sistem醫icamente para comprobar la calidad del producto.

F

Estudios de estabilidad

1. Principio activo.-

Se especificar醤 las condiciones de almacenamiento y el per韔do de rean醠isis del principio activo, excepto cuando sea objeto de una monograf韆 en la 獸armacopea Europea� y el fabricante del producto terminado someta el principio activo a una nueva prueba completa inmediatamente antes de usarlo para la fabricaci髇 del producto terminado.

Se presentar醤 datos de estabilidad en apoyo de las condiciones de almacenamiento y el per韔do de rean醠isis del principio activo que se hayan especificado. Se describir� el tipo de estudios de estabilidad realizados, los protocolos y procedimientos anal韙icos utilizados y su validaci髇, junto con sus resultados detallados. Con el resumen del protocolo se presentar� el compromiso de estabilidad.

Sin embargo, cuando exista un certificado de conformidad del principio activo de la fuente propuesta que especifique sus condiciones de almacenamiento y el per韔do de rean醠isis, no ser醤 obligatorios los datos de estabilidad del principio activo de dicha fuente.

2. Producto terminado.-

Deber醤 describirse las investigaciones que hayan permitido determinar el per韔do de validez, las condiciones de conservaci髇 que se recomiendan y las especificaciones al final del per韔do de validez que propone el solicitante.

Se describir� el tipo de estudios de estabilidad realizados, los protocolos y procedimientos anal韙icos utilizados y su validaci髇, junto con sus resultados detallados.

Si un producto terminado tiene que ser reconstituido o diluido previamente a su administraci髇, se especificar醤 los pormenores relativos al per韔do de validez y a las especificaciones que se proponen para el medicamento reconstituido o diluido, junto con los datos pertinentes sobre su estabilidad.

Cuando se trate de envases multidosis, se presentar醤 los datos relativos a la estabilidad para justificar el per韔do de validez del medicamento despu閟 de su primera utilizaci髇, y se definir醤 las especificaciones una vez abierto.

Cuando un producto terminado pueda dar lugar a productos de degradaci髇, el solicitante los declarar�, indicando los m閠odos de identificaci髇 y los procedimientos anal韙icos.

Las conclusiones contendr醤 los resultados de los an醠isis, justificando el per韔do de validez propuesto y, en su caso, el per韔do de validez una vez abierto, en las condiciones de almacenamiento que se recomiendan, y las especificaciones del producto terminado al expirar su per韔do de validez y, en su caso, su per韔do de validez una vez abierto, en las condiciones recomendadas de almacenamiento.

Deber� indicarse el nivel m醲imo aceptable, individual y total, de los productos de degradaci髇 al expirar el per韔do de validez.

Se presentar� un estudio sobre la interacci髇 del medicamento y el recipiente en los casos en que dicha interacci髇 sea posible, especialmente cuando se trate de preparados inyectables.

Con el resumen del protocolo se presentar� el compromiso de estabilidad.

G

Otra informaci髇

El expediente podr� contener informaci髇 sobre la calidad del medicamento veterinario que no haya quedado cubierta en las secciones previas.

En el caso de premezclas medicamentosas (que se incorporar醤 a piensos medicamentosos), se dar� informaci髇 sobre tasas de incorporaci髇, instrucciones de incorporaci髇, homogeneidad y estabilidad en el pienso, compatibilidad o adecuaci髇 de los piensos, y per韔do de validez en los mismos. Asimismo se indicar醤 las especificaciones de los piensos medicamentosos fabricados con dichas premezclas de conformidad con las instrucciones recomendadas para su uso.

PARTE 3

ESTUDIOS DE SEGURIDAD Y DE RESIDUOS

Los datos y documentos que deben acompa馻r la solicitud de autorizaci髇 de comercializaci髇 de conformidad con el art韈ulo 6, apartado 5, letra j), apartados segundo y cuarto, se presentar醤 seg鷑 lo establecido a continuaci髇.

A

ESTUDIOS DE SEGURIDAD

Cap韙ulo I

Realizaci髇 de las pruebas

La documentaci髇 relativa a la seguridad deber� poner de manifiesto:

• a) la posible toxicidad del medicamento veterinario y los efectos peligrosos o no deseados que pudieran producirse en el animal en las condiciones de uso propuestas; estos efectos se valorar醤 en funci髇 de la gravedad del proceso patol骻ico de que se trate;
• b) los posibles efectos nocivos para las personas de los residuos del medicamento veterinario o la sustancia presentes en productos alimenticios procedentes de animales tratados y los inconvenientes que puedan crear dichos residuos en la transformaci髇 industrial de los productos alimenticios;
• c) los posibles riesgos resultantes de la exposici髇 de las personas al medicamento veterinario, por ejemplo durante su administraci髇 al animal;
• d) los posibles riesgos medioambientales debidos al uso del medicamento veterinario.

Todos los resultados deber醤 ser fiables y de validez general. Cuando proceda, se utilizar醤 procedimientos matem醫icos y estad韘ticos para la elaboraci髇 de los m閠odos experimentales y la valoraci髇 de los resultados. Adem醩, se dar� informaci髇 sobre el potencial terap閡tico del medicamento y los riesgos relacionados con su uso.

En algunos casos podr� ser necesario someter a prueba los metabolitos del compuesto original, cuando constituyan los residuos en cuesti髇.

Un excipiente que se utilice por primera vez en el 醡bito farmac閡tico deber� considerarse como un principio activo.

1. Identificaci髇 exacta del medicamento y su principio activo.

denominaci髇 com鷑 internacional (DCI),

nombre de la Uni髇 Internacional de Qu韒ica Pura y Aplicada (UIQPA),

n鷐ero CAS (Chemical Abstract Service),

clasificaci髇 terap閡tica, farmacol骻ica y qu韒ica,

sin髇imos y abreviaturas,

f髍mula estructural,

f髍mula molecular,

peso molecular,

grado de impurezas,

composici髇 cualitativa y cuantitativa de las impurezas,

descripci髇 de las propiedades f韘icas,

punto de fusi髇,

punto de ebullici髇,

presi髇 de vapor,

solubilidad en el agua y en los solventes org醤icos expresada en g/l, con indicaci髇 de la temperatura,

densidad,

espectros de refracci髇, rotaci髇, etc.,

formulaci髇 del producto.

2. Farmacolog韆.-

Los estudios farmacol骻icos resultan fundamentales para poner en evidencia los mecanismos de producci髇 de los efectos terap閡ticos del medicamento veterinario. Por consiguiente, los estudios farmacol骻icos realizados con especies animales de destino y de experimentaci髇 se incluir醤 en la parte 4.

Sin embargo, los estudios farmacol骻icos tambi閚 pueden ser de utilidad para el an醠isis de los fen髆enos toxicol骻icos.

Adem醩, si un medicamento veterinario produce un efecto farmacol骻ico exento de toxicidad o bien el efecto se logra con dosis inferiores a las t髕icas, habr� que tener en cuenta dicho efecto farmacol骻ico al evaluar la seguridad del medicamento.

Por tanto, los pormenores de los estudios farmacol骻icos practicados con animales de laboratorio, as� como la informaci髇 pertinente relativa a los estudios cl韓icos realizados con el animal de destino, deber醤 preceder siempre a la documentaci髇 sobre la seguridad.

2.1. Farmacodinamia.-

Se dar� informaci髇 sobre el mecanismo de acci髇 de los principios activos, y sobre los efectos farmacodin醡icos primarios y secundarios, que ayude a comprender cualquier efecto nocivo que se produzca en los estudios con animales.

2.2. Farmacocin閠ica.-

Se proporcionar醤 datos sobre el destino del principio activo y sus metabolitos en las especies utilizadas en los estudios toxicol骻icos, entre los que figurar醤 la absorci髇, la distribuci髇, el metabolismo y la excreci髇. Para determinar la exposici髇 adecuada, los datos se cotejar醤 con los resultados de la relaci髇 dosis-efecto que figuran en los estudios farmacol骻icos y toxicol骻icos. La comparaci髇 con los datos farmacocin閠icos obtenidos en los estudios con las especies de destino (parte 4, cap韙ulo I, secci髇 A.2) se incluir� en la parte 4 a fin de determinar la pertinencia de los resultados de los estudios de toxicidad para las especies de destino.

3. Toxicolog韆.-

La documentaci髇 toxicol骻ica se ajustar� a las directrices publicadas por la Agencia Europea del Medicamento en cuanto al planteamiento general de la prueba y a los estudios particulares. Entre estas orientaciones figuran:

• 1) las pruebas b醩icas necesarias para todo nuevo medicamento veterinario que vaya a administrarse a animales destinados a la producci髇 de alimentos, con vistas a evaluar la seguridad de cualquier residuo presente en alimentos para el consumo humano;
• 2) pruebas adicionales que puedan necesitarse, en funci髇 de cuestiones toxicol骻icas espec韋icas como las relacionadas con la estructura, la clase y el mecanismo de acci髇 de los principios activos;
• 3) pruebas especiales que puedan contribuir a interpretar los datos obtenidos en las pruebas b醩icas o en las adicionales.

Los estudios se llevar醤 a cabo con el principio activo, no con el medicamento formulado. M醩 adelante se indica en qu� casos se requieren estudios del medicamento formulado.

3.1. Toxicidad por dosis 鷑ica.-

El estudio de la toxicidad por dosis 鷑ica puede ser 鷗il para prever:

los posibles efectos en la especie animal de destino tras una sobredosis aguda,

los posibles efectos tras una administraci髇 accidental a personas,

las dosis convenientes para el estudio de la administraci髇 repetida.

El estudio de la toxicidad por dosis 鷑ica deber� poner en evidencia los efectos t髕icos agudos de la sustancia y el tiempo que tardan en aparecer y remitir.

Los estudios que deban llevarse a cabo se seleccionar醤 de manera que den informaci髇 sobre la seguridad para el usuario; por ejemplo, si se prev� una exposici髇 sustancial del usuario del medicamento veterinario por inhalaci髇 o contacto cut醤eo, se estudiar醤 estas v韆s de exposici髇.

3.2. Toxicidad por administraci髇 repetida.-

Los estudios de toxicidad por administraci髇 repetida tendr醤 como objeto revelar las alteraciones fisiol骻icas o patol骻icas subsiguientes a la administraci髇 repetida del principio activo o de la asociaci髇 de principios activos que se est閚 estudiando, y establecer la relaci髇 de dichas alteraciones con la posolog韆.

Cuando se trate de principios farmacol骻icamente activos o de medicamentos veterinarios que vayan a administrarse 鷑icamente a animales no destinados a la producci髇 de alimentos, en principio ser� suficiente el estudio de la toxicidad por administraci髇 repetida en una especie animal de experimentaci髇. Este estudio podr� sustituirse por uno realizado en la especie animal de destino. La frecuencia y la v韆 de administraci髇, as� como la duraci髇 del estudio, se determinar醤 teniendo en cuenta las condiciones previstas de uso cl韓ico. El investigador deber� justificar la envergadura y la duraci髇 de los estudios, as� como las dosis escogidas.

Cuando se trate de sustancias o medicamentos que vayan a administrarse a animales destinados a la producci髇 de alimentos, la toxicidad por administraci髇 repetida (90 d韆s) se estudiar� en dos especies, de las cuales una no pertenecer� al orden de los roedores, para identificar 髍ganos diana, establecer criterios toxicol骻icos de valoraci髇 e identificar las especies apropiadas y las dosis que deben utilizarse en pruebas de toxicidad cr髇ica, si procede.

El investigador justificar� la elecci髇 de las especies, bas醤dose en los conocimientos adquiridos sobre el metabolismo del producto en los animales y en las personas. La sustancia objeto del ensayo se administrar� por v韆 oral. El investigador describir� con claridad y justificar� el m閠odo y la frecuencia de la administraci髇, as� como la duraci髇 de los ensayos.

En principio, convendr� elegir la dosis m醲ima de manera que haga aparecer los efectos nocivos. La dosis m韓ima no deber� provocar ning鷑 efecto t髕ico.

La evaluaci髇 de los efectos t髕icos se basar� en la observaci髇 del comportamiento y el crecimiento, en los an醠isis hematol骻icos y fisiol骻icos -particularmente de los 髍ganos excretores- y en los informes necr髉sicos e histol骻icos.

La elecci髇 y extensi髇 de cada grupo de estudios depender� de la especie animal que se utilice y del estado de los conocimientos cient韋icos en el momento.

Cuando se trate de nuevas asociaciones de sustancias conocidas que hayan sido estudiadas con arreglo a las disposiciones del presente anexo, el investigador podr�, si lo justifica, modificar de forma adecuada los estudios de administraci髇 repetida, excepto en el caso de que los estudios de toxicidad hayan revelado fen髆enos de potenciaci髇 o nuevos efectos t髕icos.

3.3. Tolerancia en la especie animal de destino.-

Se presentar� un resumen de los signos de intolerancia que se observen durante los estudios realizados con la especie de destino -en general, con el producto terminado- de conformidad con los requisitos de la parte 4, cap韙ulo I, secci髇 B.

Se indicar醤 el estudio, la especie y la raza de que se trate, as� como la dosis a la que se manifiesta la intolerancia. Se detallar� tambi閚 cualquier alteraci髇 fisiol骻ica imprevista. Los informes detallados de estos estudios se incluir醤 en la parte 4.

3.4. Efectos t髕icos en la funci髇 reproductora, incluida la teratogenicidad.

3.4.1. Estudio de los efectos en la reproducci髇.-La finalidad de este estudio es detectar posibles disfunciones reproductoras del macho o la hembra, o efectos nocivos para la prole tras la administraci髇 del medicamento o sustancia objeto de la investigaci髇.

En el caso de principios farmacol骻icamente activos o de medicamentos veterinarios que vayan a administrarse a animales destinados a la producci髇 de alimentos, el estudio de los efectos en la reproducci髇 ser� multigeneraci髇 y estar� dise馻do para detectar cualquier efecto en la reproducci髇 de los mam韋eros. Se incluyen aqu� efectos en la fertilidad del macho y de la hembra, el apareamiento, la concepci髇, la implantaci髇, la capacidad de que la pre馿z llegue a t閞mino, el parto, la lactancia, la supervivencia, el crecimiento y el desarrollo de la descendencia desde el nacimiento hasta el destete, la madurez sexual y la subsiguiente funci髇 reproductora de la prole como adultos. Se utilizar醤, como m韓imo, tres dosis distintas. La dosis m醲ima se seleccionar� de manera que haga aparecer los efectos nocivos. La dosis m韓ima no deber� provocar ning鷑 efecto t髕ico.

3.4.2. Estudio de la teratogenicidad.-

Cuando se trate de principios farmacol骻icamente activos o de medicamentos veterinarios que vayan a administrarse a animales destinados a la producci髇 de alimentos, se llevar醤 a cabo pruebas de teratogenicidad. Estas pruebas estar醤 dise馻das para detectar cualquier efecto nocivo en la hembra, el embri髇 o el feto consecutivo a la exposici髇 de la hembra desde la implantaci髇, durante toda la gestaci髇, hasta el d韆 anterior al previsto para el parto. Entre estos efectos nocivos figuran la toxicidad aumentada con respecto a la observada en hembras no pre馻das, la muerte del embri髇 o el feto, la alteraci髇 del crecimiento fetal y los cambios estructurales en el feto. Se requiere una prueba de teratogenicidad en la rata. En funci髇 de los resultados, puede tener que realizarse un estudio con otra especie, seg鷑 las directrices establecidas.

Cuando se trate de principios farmacol骻icamente activos o de medicamentos veterinarios que vayan a administrarse 鷑icamente a animales no destinados a la producci髇 de alimentos, se realizar� un estudio de la teratogenicidad como m韓imo en una especie, que podr� ser la especie de destino si el producto va a utilizarse con hembras que puedan destinarse a la cr韆. Sin embargo, cuando el uso del medicamento veterinario d� lugar a una exposici髇 significativa del usuario, se realizar醤 los estudios est醤dar de teratogenicidad.

3.5. Genotoxicidad.-

Se llevar醤 a cabo pruebas del potencial genot髕ico que pongan de manifiesto los cambios que una sustancia puede causar en el material gen閠ico de las c閘ulas. Deben evaluarse las propiedades genot髕icas de toda sustancia que vaya a utilizarse por primera vez en un medicamento veterinario.

Los principios activos se presentar醤 normalmente a una serie est醤dar de pruebas de genotoxicidad, in vitro e in vivo, seg鷑 las directrices establecidas. En algunos casos, puede tambi閚 ser necesario someter a prueba a uno o m醩 metabolitos que constituyen residuos en productos alimenticios.

3.6. Carcinogenicidad.-

Para decidir si es necesario realizar pruebas de carcinogenicidad se tendr醤 en cuenta los resultados de las de genotoxicidad, las relaciones entre estructura y actividad y las pruebas generales de toxicidad que puedan ser pertinentes para lesiones neopl醩icas en estudios a m醩 largo plazo.

Se tendr� en cuenta cualquier especificidad de especie que se conozca del mecanismo de toxicidad, y cualquier diferencia del metabolismo entre las especies de laboratorio, las de destino y las personas.

Cuando hacen falta pruebas de carcinogenicidad, suele necesitarse un estudio de dos a駉s con ratas y uno de dieciocho meses con ratones. Con la debida justificaci髇 cient韋ica, los estudios de carcinogenicidad pueden llevarse a cabo en una sola especie de roedores, preferiblemente ratas.

3.7. Excepciones.-

Se deber� estudiar la absorci髇 sist閙ica de los medicamentos veterinarios de uso t髉ico en la especie animal de destino.

Si se demuestra que dicha absorci髇 es desde馻ble, se podr醤 omitir las pruebas de toxicidad por administraci髇 repetida, las de toxicidad sobre la funci髇 reproductora y las de carcinogenicidad, a menos que:

se prevea la ingesti髇 del medicamento por parte del animal en las condiciones de uso establecidas,

se prevea la exposici髇 del usuario del medicamento veterinario por v韆s distintas de la cut醤ea en las condiciones de uso establecidas, o

el principio activo o los metabolitos puedan introducirse en productos alimenticios procedentes del animal tratado.

4. Otros requisitos.

4.1. Estudios especiales.-

En caso de determinados grupos de sustancias, o si los efectos observados en estudios de administraci髇 repetida a los animales apuntan a variaciones de la inmunotoxicidad, neurotoxicidad o a disfunciones endocrinas, se requerir醤 otras pruebas, como estudios de sensibilizaci髇 o ensayos de neurotoxicidad diferida. Seg鷑 la naturaleza del medicamento, podr醤 necesitarse estudios adicionales para evaluar el mecanismo subyacente del efecto t髕ico o del potencial de irritaci髇. En general, estos estudios se llevar醤 a cabo con el producto terminado.

Al dise馻r estos estudios y valorar sus resultados se tendr醤 en cuenta el estado de los conocimientos cient韋icos y las directrices establecidas.

4.2. Propiedades microbiol骻icas de los residuos.

4.2.1. Posibles efectos sobre la flora intestinal humana.-

Se investigar� el riesgo microbiol骻ico que suponen los residuos de compuestos antimicrobianos para la flora intestinal humana, de acuerdo con las directrices establecidas.

4.2.2. Posibles efectos sobre los microorganismos utilizados en la transformaci髇 industrial de productos alimenticios.-

En algunos casos puede resultar necesario efectuar pruebas para determinar si los residuos microbiol骻icamente activos pueden interferir con los procesos t閏nicos de transformaci髇 industrial de productos alimenticios.

4.3. Observaciones sobre el uso terap閡tico en personas.-

Se facilitar� la informaci髇 que demuestre si los principios farmacol骻icamente activos del medicamento veterinario tienen un uso terap閡tico humano o no. En caso afirmativo, se recopilar醤 todos los efectos observados en las personas (incluidas las reacciones adversas) y sus causas, en la medida en que puedan resultar importantes para valorar la seguridad del medicamento veterinario, y, cuando proceda, se aportar醤 los resultados de estudios publicados. Si los componentes del medicamento veterinario no tienen o han dejado de tener un uso terap閡tico humano, se har醤 constar los motivos.

4.4. Aparici髇 de resistencia.-

Los datos sobre la posible aparici髇 de bacterias resistentes de inter閟 para la salud humana son necesarios para los medicamentos veterinarios. Especial importancia al respecto reviste el mecanismo de aparici髇 de dicha resistencia. En caso necesario, se propondr醤 medidas para limitar la aparici髇 de resistencia con la utilizaci髇 prevista del medicamento veterinario.

La resistencia de inter閟 para el uso cl韓ico del medicamento se abordar� de conformidad con la parte 4.

Cuando proceda, se har� referencia a los datos establecidos en la parte 4.

5. Seguridad para el usuario.-

En esta secci髇 se comentar醤 los efectos encontrados en las secciones anteriores, que se relacionar醤 con el tipo y grado de exposici髇 humana al medicamento con objeto de formular las correspondientes advertencias para el usuario y dem醩 medidas de gesti髇 del riesgo.

6. Evaluaci髇 del riesgo medioambiental.

6.1. Evaluaci髇 del riesgo medioambiental de medicamentos veterinarios que no contienen o no consisten en organismos modificado gen閠icamente.-

Se evaluar� el riesgo medioambiental en busca de los posibles efectos da駃nos del uso del medicamento veterinario y para determinar el riesgo de tales efectos. En la evaluaci髇 se identificar� asimismo cualquier medida preventiva que pueda ser necesaria para reducir tal riesgo.

Esta evaluaci髇 se realizar� normalmente en dos fases. La primera fase de la evaluaci髇 se realizar� en todos los casos. Los detalles de la evaluaci髇 se presentar醤 seg鷑 las directrices establecidas. Se indicar� la posible exposici髇 del medio ambiente al medicamento y el riesgo asociado con tal exposici髇, teniendo especialmente en cuenta los puntos siguientes:

las especies animales de destino y la utilizaci髇 propuesta,

el modo de administraci髇 y, en particular, el grado probable de incorporaci髇 directa del producto al ecosistema,

la posibilidad de que el medicamento, sus principios activos o sus metabolitos pasen de los animales tratados al medio ambiente y su persistencia en las excretas,

la eliminaci髇 de medicamentos veterinarios no utilizados u otros residuos.

En la segunda fase se investigar� de manera espec韋ica el destino y los efectos del medicamento en ecosistemas particulares, seg鷑 las directrices establecidas. Se tendr� en cuenta la amplitud y duraci髇 de la exposici髇 del medio ambiente al medicamento y la informaci髇 disponible sobre las propiedades fisicoqu韒icas, farmacol骻icas o toxicol骻icas de las sustancias en cuesti髇 que se haya obtenido durante la realizaci髇 de las dem醩 pruebas exigidas en virtud del presente real decreto.

6.2. Evaluaci髇 del riesgo medioambiental de medicamentos veterinarios que contienen o consisten en organismos modificados gen閠icamente.-

Cuando un medicamento veterinario contenga o consista en organismos modificados gen閠icamente, se adjuntar醤 tambi閚 a la solicitud los documentos establecidos en el Real Decreto 178/2004, de 30 de enero, por el que se aprueba el Reglamento general para el desarrollo y ejecuci髇 de la Ley 9/2003, de 25 de abril, por la que se establece el r間imen jur韉ico de la utilizaci髇 confinada, liberaci髇 voluntaria y comercializaci髇 de organismos modificados gen閠icamente.

Cap韙ulo II

Presentaci髇 de los datos y documentos

El expediente de las pruebas de seguridad deber� contener:

• un 韓dice de todos los estudios que contenga,
• una declaraci髇 de la inclusi髇 de todos los datos, favorables o desfavorables, conocidos por el solicitante al presentar el expediente,
• la justificaci髇 de la omisi髇 de cualquier tipo de estudio,
• una explicaci髇 de la inclusi髇 de un tipo alternativo de estudio,
• una explicaci髇 de lo que puede aportar a la evaluaci髇 global del riesgo cualquier estudio precedente a los realizados conforme a las buenas pr醕ticas de laboratorio seg鷑 el Real Decreto 822/1993, de 28 de mayo.

Cada informe de estudio incluir�:

• una copia del plan de estudio (protocolo),
• una declaraci髇 de que se cumplen las buenas pr醕ticas de laboratorio, en su caso,
• una descripci髇 de los m閠odos, instrumentos y materiales utilizados,
• una descripci髇 y una justificaci髇 del sistema de prueba,
• una descripci髇 de los resultados obtenidos, lo suficientemente detallada para que puedan evaluarse cr韙icamente con independencia de la interpretaci髇 del autor,
• en su caso, un an醠isis estad韘tico de los resultados,
• un comentario sobre los resultados, los efectos observados y no observados, y cualquier resultado inusual,
• una descripci髇 pormenorizada y una minuciosa discusi髇 de los resultados del estudio de seguridad del principio activo y de su importancia para la evaluaci髇 de los riesgos que implican los residuos para las personas.

B

ESTUDIO DE LOS RESIDUOS

Cap韙ulo I

Realizaci髇 de las pruebas

1. Introducci髇.-

A efectos del presente anexo, se aplicar醤 las definiciones del Reglamento (CE) n.� 470/2009 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 6 de mayo de 2009, por el que se establecen procedimientos comunitarios para la fijaci髇 de los l韒ites de residuos de las sustancias farmacol骻icamente activas en los alimentos de origen animal, se deroga el Reglamento (CEE) n.� 2377/90 del Consejo y se modifican la Directiva 2001/82/CE del Parlamento Europeo y del Consejo y el Reglamento (CE) N.� 726/2004 del Parlamento Europeo y del Consejo.

El prop髎ito de estudiar la depleci髇 de residuos de los tejidos comestibles o de los huevos, la leche y la miel procedentes de animales tratados es determinar en qu� condiciones y hasta qu� punto pueden persistir residuos en productos alimenticios procedentes de estos animales. Adem醩, estos estudios permitir醤 determinar el tiempo de espera.

Cuando se trate de medicamentos veterinarios para animales destinados a la producci髇 de alimentos, la documentaci髇 relativa a los residuos deber� poner de manifiesto:

• 1) en qu� medida y durante cu醤to tiempo sigue habiendo residuos del medicamento veterinario o sus metabolitos en los tejidos comestibles del animal tratado o en su leche, huevos o miel;
• 2) que es posible, para prevenir riesgos para la salud de los consumidores de productos alimenticios procedentes de animales tratados, o los inconvenientes de su transformaci髇 industrial, establecer un tiempo de espera razonable que pueda respetarse en condiciones pr醕ticas de explotaci髇;
• 3) que los m閠odos anal韙icos utilizados en el estudio de eliminaci髇 de los residuos est醤 lo suficientemente validados como para tener la certeza de que los datos presentados sobre los residuos son adecuados para establecer el tiempo de espera.

2. Metabolismo y cin閠ica de los residuos.

2.1. Farmacocin閠ica (absorci髇, distribuci髇, metabolismo y excreci髇).-

Se presentar� un resumen de los datos farmacocin閠icos, con referencia a los estudios farmacocin閠icos en especies de destino presentados en la parte 4. No es preciso presentar el informe completo del estudio.

El estudio farmacocin閠ico de los residuos de medicamentos veterinarios tiene como objeto evaluar la absorci髇, la distribuci髇, el metabolismo y la excreci髇 del producto en la especie de destino.

Se administrar� a la especie animal de destino la dosis m醲ima recomendada del producto terminado o de una formulaci髇 comparable en t閞minos de biodisponibilidad.

Se describir� detalladamente el grado de absorci髇 del medicamento veterinario en funci髇 del modo de administraci髇 utilizado. Si se demuestra que la absorci髇 sist閙ica de un producto de uso t髉ico es desde馻ble, no ser� necesario proseguir el estudio.

Se describir� la distribuci髇 del medicamento en la especie animal de destino; se estudiar� la posibilidad de que el producto se fije a las prote韓as plasm醫icas o pase a la leche o a los huevos, as� como la acumulaci髇 de compuestos lip骹ilos.

Se describir醤 las v韆s de excreci髇 del medicamento en la especie animal de destino. Se identificar醤 y caracterizar醤 los metabolitos principales.

2.2. Eliminaci髇 de los residuos.-

Este estudio, que consiste en medir la velocidad de eliminaci髇 de los residuos en la especie animal de destino despu閟 de la 鷏tima administraci髇 del medicamento, tiene por objeto permitir la determinaci髇 de tiempos de espera.

Se determinar醤 las cantidades de residuos presentes en el animal de experimentaci髇 en distintos momentos despu閟 de la 鷏tima administraci髇 del medicamento, utilizando para ello m閠odos anal韙icos validados; se indicar� el procedimiento t閏nico as� como la fiabilidad y sensibilidad del m閠odo empleado.

3. M閠odo de an醠isis de residuos.-

Se har� una descripci髇 detallada de los m閠odos anal韙icos empleados en el estudio o estudios de depleci髇 de residuos y su validaci髇.

Se describir醤 las siguientes caracter韘ticas:

• especificidad,
• exactitud,
• precisi髇,
• l韒ite de detecci髇,
• l韒ite de cuantificaci髇,
• practicabilidad y aplicabilidad en condiciones normales de laboratorio,
• sensibilidad a las interferencias,
• estabilidad de los residuos encontrados.

La idoneidad del m閠odo anal韙ico propuesto se valorar� a la luz del estado de los conocimientos cient韋icos y t閏nicos en el momento en que se presente la solicitud.

El m閠odo anal韙ico se presentar� en un formato internacionalmente aceptado.

Cap韙ulo II

Presentaci髇 de los datos y documentos

1. Identificaci髇 del medicamento.-

Los medicamentos veterinarios utilizados en el estudio se identificar醤 mediante los siguientes datos:

• composici髇,
• resultados de pruebas f韘icas y qu韒icas (potencia y pureza) de los lotes en cuesti髇,
• identificaci髇 del lote,
• relaci髇 con el producto terminado,
• actividad espec韋ica y pureza radiol骻ica de las sustancias marcadas,
• posici髇 de los 醫omos marcados en la mol閏ula.

El expediente del estudio de los residuos contendr�:

• un 韓dice de todos los estudios que contenga,
• una declaraci髇 de la inclusi髇 de todos los datos, favorables o desfavorables, conocidos por el solicitante al presentar el expediente,
• la justificaci髇 de la omisi髇 de cualquier tipo de estudio,
• una explicaci髇 de la inclusi髇 de un tipo alternativo de estudio,
• una explicaci髇 de lo que puede aportar a la evaluaci髇 global del riesgo cualquier estudio precedente a los realizados conforme a las buenas pr醕ticas de laboratorio,
• una propuesta de tiempo de espera.

Cada informe de estudio incluir�:

• una copia del plan de estudio (protocolo),
• una declaraci髇 de que se cumplen las buenas pr醕ticas de laboratorio, en su caso,
• una descripci髇 de los m閠odos, instrumentos y materiales utilizados,
• una descripci髇 de los resultados obtenidos, lo suficientemente detallada para que puedan evaluarse cr韙icamente con independencia de la interpretaci髇 del autor,
• en su caso, un an醠isis estad韘tico de los resultados,
• un comentario sobre los resultados,
• una presentaci髇 objetiva de los resultados obtenidos, y las propuestas de tiempos de espera necesarias para garantizar que en los productos alimenticios procedentes de animales tratados no quedan residuos que puedan poner en peligro a los consumidores.

PARTE 4

ESTUDIOS PRECL蚇ICOS Y CL蚇ICOS

Los datos y documentos que se adjunten a la solicitud de autorizaci髇 de comercializaci髇, de conformidad con el art韈ulo 6, apartado 5, letra j), apartado tercero, se presentar醤 con arreglo a lo dispuesto a continuaci髇.

Cap韙ulo I

Estudios precl韓icos

Los estudios precl韓icos tienen por objeto determinar la actividad farmacol骻ica y la tolerancia del medicamento.

A

Farmacolog韆

A.1. Farmacodinamia.-

Se caracterizar醤 los efectos farmacodin醡icos de los principios activos del medicamento veterinario.

Por una parte, se describir醤 de manera adecuada el mecanismo de acci髇 y los efectos farmacol骻icos en que se basa la aplicaci髇 pr醕tica recomendada, expresando los resultados de forma cuantitativa (curvas dosis-efecto, tiempo-efecto u otras) y, en la medida de lo posible, compar醤dolos con los de una sustancia cuya actividad se conozca. Cuando se afirme que determinado principio activo es m醩 eficaz, deber� demostrarse que la diferencia, de existir, es estad韘ticamente significativa.

Por otra parte, se proporcionar� una valoraci髇 farmacol骻ica global del principio activo, con especial referencia a la posibilidad de que existan efectos farmacol骻icos secundarios. Por lo general se examinar醤 los efectos en las principales funciones corporales.

Se estudiar� cualquier efecto de las dem醩 caracter韘ticas de los medicamentos (como la v韆 de administraci髇 o la presentaci髇) en la actividad farmacol骻ica del principio activo.

Se har� una investigaci髇 m醩 a fondo cuando la dosis recomendada se aproxime a la dosis que provoca reacciones adversas.

Cuando las t閏nicas experimentales no sean las utilizadas habitualmente, se describir醤 de forma tal que permitan su reproducci髇, y el investigador deber� demostrar su validez. Los resultados de las pruebas deber醤 expresarse claramente y, cuando se trate de determinado tipo de pruebas, se har� referencia a su significaci髇 estad韘tica.

Deber� investigarse igualmente, salvo justificaci髇 apropiada, toda modificaci髇 cuantitativa de los efectos que resulte de la administraci髇 reiterada del producto.

Las combinaciones fijas de medicamentos podr醤 justificarse bien por necesidades farmacol骻icas, bien por indicaciones cl韓icas. En el primer caso, los estudios farmacodin醡icos o farmacocin閠icos deber醤 poner en evidencia aquellas interacciones que hagan recomendable la asociaci髇 para el uso cl韓ico. En el segundo caso, cuando la experimentaci髇 cl韓ica tenga por objeto justificar cient韋icamente la asociaci髇 de medicamentos, el investigador deber� comprobar que los efectos esperados de la asociaci髇 pueden demostrarse en animales y estudiar�, como m韓imo, la importancia de las reacciones adversas. En caso de que una asociaci髇 incluya un nuevo principio activo, este 鷏timo deber� ser objeto de un minucioso estudio previo.

A.2. Aparici髇 de resistencia.-

Hay casos en los que los datos sobre la posible aparici髇 de organismos resistentes, de inter閟 cl韓ico, son necesarios para los medicamentos veterinarios. Especial importancia al respecto reviste el mecanismo de aparici髇 de dicha resistencia. El solicitante propondr� medidas para limitar la aparici髇 de resistencia con la utilizaci髇 prevista del medicamento veterinario.

Cuando proceda, se har� referencia a los datos establecidos en la parte 3.

A.3. Farmacocin閠ica.-

Se necesitan los datos farmacocin閠icos b醩icos de un nuevo principio activo en el contexto de la evaluaci髇 de la seguridad y la eficacia cl韓ica del medicamento veterinario.

Los objetivos de estudios farmacocin閠icos en las especies animales de destino pueden dividirse en tres 醡bitos principales:

• i) la farmacocin閠ica descriptiva, que permite determinar los par醡etros b醩icos,
• ii) la utilizaci髇 de dichos par醡etros en el estudio de la relaci髇 entre la posolog韆, la concentraci髇 plasm醫ica y tisular con el paso del tiempo y los efectos farmacol骻icos, terap閡ticos o t髕icos,
• iii) en su caso, la comparaci髇 de la cin閠ica entre diversas especies de destino y el estudio de posibles diferencias de especie que repercuten en la seguridad para la especie de destino y la eficacia del medicamento veterinario.

En las especies animales de destino, los estudios farmacocin閠icos son necesarios, por regla general, como complemento a los estudios farmacodin醡icos para contribuir a establecer pautas posol骻icas efectivas (v韆 y lugar de la administraci髇, dosis, intervalo de administraci髇, n鷐ero de administraciones, etc.). Pueden ser precisos otros estudios farmacocin閠icos para establecer pautas posol骻icas seg鷑 determinadas variables de poblaci髇.

Cuando se hayan presentado estudios farmacocin閠icos en la parte 3, podr� hacerse referencia a ellos.

Cuando se trate de nuevas combinaciones de sustancias conocidas que hayan sido estudiadas con arreglo a las disposiciones del presente anexo, no ser� necesario el estudio farmacocin閠ico de la combinaci髇 fija si se puede demostrar que la administraci髇 de los principios activos de forma asociada no modifica sus propiedades farmacocin閠icas.

Se realizar醤 los estudios pertinentes de biodisponibilidad para determinar la bioequivalencia en los casos siguientes:

• para comparar la nueva formulaci髇 de un medicamento veterinario con la existente,
• en caso necesario, para comparar un nuevo modo o v韆 de administraci髇 con uno ya establecido.

B

Tolerancia en la especie animal de destino

Se estudiar� la tolerancia local y sist閙ica del medicamento veterinario en la especie animal de destino. La finalidad de estos estudios es caracterizar los signos de intolerancia y establecer un margen adecuado de seguridad para las v韆s recomendadas de administraci髇. Esto puede lograrse aumentando la dosis terap閡tica o la duraci髇 del tratamiento. El informe sobre los ensayos contendr� detalles de todos los efectos farmacol骻icos previsibles y de todas las reacciones adversas.

Cap韙ulo II

Estudios cl韓icos

1. Principios generales.-

Los estudios cl韓icos tienen por objeto mostrar o fundamentar el efecto del medicamento veterinario tras la administraci髇 de la dosis propuesta por la v韆 recomendada y establecer las indicaciones y contraindicaciones en funci髇 de la especie, edad, raza y sexo, las instrucciones de uso y cualquier posible efecto adverso.

Los datos experimentales deber醤 confirmarse mediante los obtenidos en condiciones pr醕ticas de campo.

Salvo debida justificaci髇, los estudios cl韓icos se realizar醤 con animales testigo (estudios cl韓icos comparativos). Los resultados de eficacia obtenidos deben compararse con aquellos de las especies animales de destino que han recibido un medicamento veterinario autorizado en la Comunidad para las mismas indicaciones y para uso en las mismas especies animales de destino, o un placebo, o ning鷑 tratamiento. Se informar� de todos los resultados obtenidos, ya sean positivos o negativos.

Salvo debida justificaci髇, se utilizar醤 principios estad韘ticos establecidos en el dise駉, el an醠isis y la evaluaci髇 del protocolo de estudios cl韓icos.

Cuando se trate de un medicamento veterinario utilizado fundamentalmente como estimulante de la producci髇, se prestar� especial atenci髇:

• 1) al rendimiento del producto animal;
• 2) a la calidad del mismo (cualidades organol閜ticas, nutritivas, higi閚icas y tecnol骻icas);
• 3) a la eficiencia nutricional y al crecimiento de la especie animal de destino;
• 4) al estado de salud general de la especie animal de destino.

2. Realizaci髇 de los estudios cl韓icos.-

Todos los estudios cl韓icos veterinarios se llevar醤 a cabo de conformidad con un protocolo de ensayo pormenorizado.

Salvo debida justificaci髇, los ensayos cl韓icos de campo se llevar醤 a cabo de conformidad con los principios establecidos de buenas pr醕ticas cl韓icas.

Antes de empezar cualquier ensayo de campo, ser� necesario obtener y acreditar documentalmente el consentimiento fundamentado del propietario de los animales que se vayan a utilizar en el ensayo. En particular, se informar� por escrito al propietario de los animales acerca de las consecuencias de la participaci髇 en el ensayo por lo que se refiere al destino posterior de los animales tratados o a la obtenci髇 de productos alimenticios a partir de los mismos. En la documentaci髇 del ensayo se incluir� una copia de dicha notificaci髇, fechada y refrendada por el propietario del animal.

A menos que el ensayo de campo se realice con enmascaramiento, el Cap韙ulo III, secci髇 2.� Garant韆s de identificaci髇 del medicamento: etiquetado ser� aplicable por analog韆 al etiquetado de las formulaciones que se vayan a utilizar en los ensayos veterinarios de campo. En todos los casos, en el etiquetado deber� figurar de forma visible e indeleble la expresi髇 玼so exclusivo en ensayos cl韓icos veterinarios�.

Cap韙ulo III

Datos y documentos

En el expediente de eficacia figurar醤 todos los datos o resultados precl韓icos y cl韓icos de estudios del medicamento veterinario, favorables o desfavorables, que permitan una evaluaci髇 general objetiva de la relaci髇 beneficio-riesgo del medicamento.

1. Resultado de los estudios precl韓icos.-

Cuando sea posible, se aportar醤 datos sobre los resultados de:

• a) los estudios que pongan de manifiesto las acciones farmacol骻icas;
• b) los estudios que evidencien los mecanismos farmacodin醡icos responsables del efecto terap閡tico;
• c) los estudios que demuestren el principal perfil farmacocin閠ico;
• d) los estudios de seguridad para la especie animal de destino;
• e) las pruebas destinadas a estudiar la resistencia.

Si durante la realizaci髇 de las pruebas aparecen resultados inesperados, deber醤 detallarse.

Adem醩, en todos los estudios precl韓icos se incluir醤 los documentos siguientes:

• a) un resumen;
• b) un protocolo experimental detallado con la descripci髇 de los m閠odos, instrumentos y materiales utilizados, la identificaci髇 de los animales, su especie, su edad, peso, sexo, n鷐ero y raza o linaje, la posolog韆, v韆 y pauta de administraci髇;
• c) un an醠isis estad韘tico de los resultados, cuando proceda;
• d) una presentaci髇 objetiva de los resultados obtenidos, de la que se deduzcan conclusiones sobre la eficacia y la seguridad del medicamento veterinario.

Deber� justificarse la omisi髇 total o parcial de cualquiera de estos datos.

2. Resultado de los estudios cl韓icos.-

Todos los investigadores deber醤 proporcionar la informaci髇 en fichas individuales cuando el tratamiento sea individual y en fichas colectivas cuando el tratamiento sea colectivo.

Los datos se facilitar醤 de la siguiente manera:

• a) nombre, direcci髇, funci髇 y cualificaci髇 del investigador responsable;
• b) lugar y fecha del tratamiento; nombre y direcci髇 del propietario de los animales;
• c) pormenores del protocolo de ensayo cl韓ico que describan los m閠odos empleados, incluidos los de aleatorizaci髇 y enmascaramiento, la v韆 y la pauta de administraci髇, la posolog韆, la identificaci髇 de los animales de experimentaci髇, su especie, raza o linaje, edad, peso, sexo y estado fisiol骻ico;
• d) m閠odo de cr韆 y alimentaci髇 de los animales, con indicaci髇 de la composici髇 de los piensos y de la naturaleza y cantidad de cualquier aditivo que contengan;
• e) historia cl韓ica (con toda la informaci髇 posible), aparici髇 y evoluci髇 de enfermedades intercurrentes;
• f) diagn髎tico y m閠odos empleados para llegar a 閘;
• g) signos cl韓icos, si es posible seg鷑 criterios convencionales;
• h) identificaci髇 exacta de la formulaci髇 del medicamento veterinario utilizado en el ensayo cl韓ico y resultados de las pruebas f韘icas y qu韒icas de los lotes pertinentes;
• i) posolog韆 del medicamento veterinario, modo, v韆 y frecuencia de administraci髇 y, en su caso, precauciones que se hayan tomado durante la administraci髇 (duraci髇 de la inyecci髇, etc.);
• j) duraci髇 del tratamiento y per韔do de observaci髇 posterior;
• k) todos los datos sobre otros medicamentos veterinarios que se hayan administrado durante el per韔do de observaci髇, bien previamente, bien simult醤eamente al producto en estudio y, en este 鷏timo caso, detallando cualquier interacci髇 observada;
• l) todos los resultados de los estudios cl韓icos, que se describir醤 detalladamente sobre la base de los criterios de eficacia y los criterios de valoraci髇 especificados en los protocolos de estudios cl韓icos, con inclusi髇 de an醠isis estad韘ticos, en su caso;
• m) toda la informaci髇 relativa a cualquier acontecimiento involuntario observado, nocivo o no, as� como las medidas consiguientes que se hayan adoptado; en la medida de lo posible, se investigar� la relaci髇 causa-efecto;
• n) el efecto en la producci髇 de los animales, si procede;
• o) la incidencia en la calidad de los productos alimenticios procedentes de animales tratados, en particular cuando se trate de medicamentos empleados para estimular la producci髇;
• p) una conclusi髇 sobre la seguridad y la eficacia en cada caso individual, o bien resumido en t閞minos de frecuencias u otras variables apropiadas cuando se haya aplicado un tratamiento colectivo.

Cualquier omisi髇 de los datos mencionados en las letras a) a p) deber� estar debidamente justificada.

El titular de la autorizaci髇 de comercializaci髇 del medicamento veterinario velar� para que la documentaci髇 original, que constituye la base de la informaci髇 facilitada, se conserve durante cinco a駉s, como m韓imo, desde el momento en que se retire la autorizaci髇.

Se har� un resumen sin髉tico de los estudios y los resultados de cada ensayo cl韓ico, que incluir�:

• a) el n鷐ero de animales testigo y de experimentaci髇, tratados individual o colectivamente, desglosados por especie, raza o linaje, edad y sexo;
• b) el n鷐ero de animales cuyo estudio haya sido interrumpido antes del final, y los motivos de dicha interrupci髇;
• c) para los animales testigo, la informaci髇 siguiente:
  • si han sido o no sometidos a tratamiento,
  • si han recibido un placebo,
  • si han recibido otro medicamento veterinario autorizado en la Comunidad para la misma indicaci髇 para uso en la misma especie animal de destino,
  • si han recibido el principio activo objeto de estudio seg鷑 otra formulaci髇 o por otra v韆;
• d) la frecuencia de las reacciones adversas observadas;
• e) observaciones relativas al efecto en la producci髇 de los animales, si procede;
• f) los datos sobre los animales de experimentaci髇 que puedan presentar mayor riesgo en raz髇 de su edad, modo de cr韆, alimentaci髇 o destino, o cuyo estado fisiol骻ico o patol骻ico requiera una atenci髇 especial;
• g) una evaluaci髇 estad韘tica de los resultados.

Por 鷏timo, el investigador sacar� conclusiones generales sobre la eficacia y la seguridad del medicamento veterinario en las condiciones de uso propuestas y, en particular, toda informaci髇 relativa a las indicaciones y contraindicaciones, la posolog韆 y la duraci髇 media del tratamiento y, en su caso, las interacciones observadas con otros medicamentos veterinarios o aditivos de los piensos, as� como las precauciones particulares que deban tomarse durante el tratamiento, y los signos cl韓icos de sobredosificaci髇, cuando los haya.

Cuando se trate de combinaciones fijas de medicamentos, el investigador deber� tambi閚 sacar conclusiones relativas a la seguridad y eficacia del medicamento en comparaci髇 con la administraci髇 de los distintos principios activos por separado.

T蚑ULO II

Requisitos relativos a los medicamentos veterinarios inmunol骻icos

Sin perjuicio de los requisitos espec韋icos establecidos por la legislaci髇 comunitaria para el control y la erradicaci髇 de enfermedades animales infecciosas espec韋icas, los requisitos siguientes se aplicar醤 a los medicamentos veterinarios inmunol骻icos, excepto cuando est閚 destinados al uso en determinadas especies o con indicaciones espec韋icas, seg鷑 lo definido en el t韙ulo III y en las correspondientes directrices.

PARTE 1

RESUMEN DEL EXPEDIENTE

A

Datos administrativos

El medicamento veterinario inmunol骻ico objeto de la solicitud deber� identificarse por su nombre y el nombre de sus principios activos, junto con la actividad biol骻ica, la potencia, la forma farmac閡tica, la v韆 y, en su caso, el m閠odo de administraci髇 y la descripci髇 de la presentaci髇 final del producto, incluidos el envase, el etiquetado y el prospecto. Los diluyentes podr醤 envasarse con los viales de vacuna o por separado.

Se incluir� en el expediente la informaci髇 sobre los diluyentes necesaria para hacer la preparaci髇 final de la vacuna. Un medicamento veterinario inmunol骻ico se considerar� como un solo producto aunque necesite m醩 de un diluyente, de modo que puedan obtenerse diversas preparaciones del producto terminado, que podr� administrarse por diversas v韆s o mediante m閠odos diferentes.

Se har� constar el nombre y domicilio del solicitante, junto con el nombre y direcci髇 de los fabricantes y las instalaciones que intervienen en las distintas fases de producci髇 y verificaci髇 (incluidos el fabricante del producto terminado y el fabricante de los principios activos) y, en su caso, del importador.

El solicitante comunicar� el n鷐ero y el t韙ulo de los vol鷐enes de documentaci髇 que env韆 en apoyo de la solicitud o se regir� por la gu韆 para la presentaci髇 de expedientes en soporte electr髇ico publicada por la Agencia Espa駉la de Medicamentos y Productos Sanitarios e indicar�, en su caso, las muestras que adjunta si as� le es solicitado por la Agencia Espa駉la de Medicamentos y Productos Sanitarios.

Se adjuntar� a la informaci髇 administrativa copia de un documento que demuestre que el fabricante est� autorizado para fabricar medicamentos veterinarios inmunol骻icos. Tambi閚 se presentar� la lista de los organismos que se manejan en las instalaciones de producci髇.

El solicitante presentar� la relaci髇 de los pa韘es en los que se haya concedido autorizaci髇, y la lista de pa韘es en que se haya presentado la solicitud o haya sido rechazada.

B

Resumen de las caracter韘ticas del producto, etiquetado y prospecto

El solicitante propondr� un resumen de las caracter韘ticas del producto de conformidad con el anexo II del presente real decreto.

Se presentar� el texto propuesto para el etiquetado del envase primario y del envase externo de conformidad con el anexo III del presente real decreto as� como para el prospecto. Adem醩, el solicitante presentar� una o varias muestras de las maquetas del medicamento veterinario en su presentaci髇 para la venta, al menos en castellano. Las maquetas podr醤 ser en blanco y negro y presentarse en formato electr髇ico.

C

Res鷐enes exhaustivos y cr韙icos

Cada uno de los res鷐enes exhaustivos y cr韙icos a los que hace referencia el art韈ulo 6, apartado 5 del presente real decreto, se elaborar� teniendo en cuenta el estado de los conocimientos cient韋icos en el momento de presentaci髇 de la solicitud. Contendr� una evaluaci髇 de los diversos estudios y ensayos que constituyen el expediente de solicitud de autorizaci髇 de comercializaci髇, y abordar� todos los puntos necesarios para evaluar la calidad, la seguridad y la eficacia del medicamento veterinario inmunol骻ico. Dar� resultados detallados de los estudios y de los ensayos realizados y referencias bibliogr醘icas exactas.

Todos los datos importantes se resumir醤 en un ap閚dice de los res鷐enes exhaustivos y cr韙icos, siempre que sea posible en forma de cuadros o gr醘icos. Estos res鷐enes exhaustivos y cr韙icos remitir醤 con precisi髇 a la informaci髇 contenida en el documento principal.

Los res鷐enes exhaustivos y cr韙icos ir醤 firmados y fechados, y contendr醤 informaci髇 sobre la educaci髇, la formaci髇 acad閙ica y la experiencia profesional de su autor. Se har� constar la relaci髇 profesional del autor con el solicitante.

PARTE 2

INFORMACI覰 FARMAC蒛TICA, FISICOQU蚆ICA, BIOL覩ICA O MICROBIOL覩ICA (CALIDAD)

Todos los procedimientos de prueba cumplir醤 los criterios necesarios para el an醠isis y el control de la calidad de los materiales de partida y del producto terminado y estar醤 validados. Se proporcionar醤 los resultados de los estudios de validaci髇. Deber� asimismo describirse con el necesario detalle todo instrumento o equipo especial que pueda utilizarse, cuando sea posible, tambi閚 mediante esquemas. La composici髇 de los reactivos de laboratorio deber� completarse, en su caso, con el m閠odo de fabricaci髇.

En el caso de procedimientos anal韙icos incluidos en la 獸armacopea Europea� o en la farmacopea de un Estado miembro, esta descripci髇 podr� sustituirse por una referencia precisa a la farmacopea en cuesti髇.

Cuando exista, se utilizar� material de referencia qu韒ico y biol骻ico de la 獸armacopea Europea�. Si se utilizan otras preparaciones y normas de referencia, se identificar醤 y se describir醤 detalladamente.

A

Composici髇 cualitativa y cuantitativa

1. Composici髇 cualitativa.-

Se entender� por 玞omposici髇 cualitativa� la designaci髇 o descripci髇 de todos los componentes del medicamento veterinario inmunol骻ico, esto es:

• sus principios activos,
• los componentes de los adyuvantes,
• los excipientes, independientemente de su naturaleza o cantidad, incluidos conservantes, estabilizantes, emulgentes, colorantes, correctores del sabor, agentes arom醫icos, marcadores, etc.,
• los componentes de la forma farmac閡tica administrada a los animales.

Estas indicaciones deber醤 complementarse con toda informaci髇 鷗il sobre el envase y, en su caso, el tipo de cierre, y deber醤 tambi閚 describirse detalladamente los dispositivos que se empleen para utilizar o administrar el medicamento veterinario inmunol骻ico y que se suministren junto con 閘. Cuando el dispositivo no se suministre junto con el medicamento veterinario inmunol骻ico, se dar� sobre el mismo la informaci髇 que sea precisa para evaluar el medicamento.

2. Terminolog韆 usual.-

Sin perjuicio de lo dispuesto en el art韈ulo 6, apartado 5, letra c) del presente real decreto, se entender� por 玹erminolog韆 usual� para la designaci髇 de los componentes de los medicamentos veterinarios inmunol骻icos:

• cuando se trate de componentes que figuren en la 獸armacopea Europea� o, en su defecto, en la de uno de los Estados miembros, la denominaci髇 principal recogida en el encabezamiento de la correspondiente monograf韆, con referencia a la farmacopea de que se trate, y su equivalente con la denominaci髇 oficial espa駉la DOE.
• para los restantes componentes, la denominaci髇 com鷑 internacional (DCI) recomendada por la Organizaci髇 Mundial de la Salud (OMS) y su equivalente con la denominaci髇 oficial espa駉la DOE, que podr� ir acompa馻da por otra denominaci髇 com鷑 o, en su defecto, la denominaci髇 cient韋ica exacta; los componentes que carezcan de DCI o de denominaci髇 cient韋ica exacta se designar醤 mediante referencia a su origen y modo de obtenci髇, complet醤dose estos datos con cualquier otra observaci髇 de utilidad, en caso necesario,
• para las materias colorantes, la designaci髇 por el indicativo 獷� que les atribuye la Directiva 94/36/CE.

3. Composici髇 cuantitativa.-

Para proporcionar la 玞omposici髇 cuantitativa� de los principios activos de un medicamento veterinario inmunol骻ico, ser� preciso especificar siempre que sea posible el n鷐ero de organismos, su contenido proteico espec韋ico, la masa, el n鷐ero de unidades internacionales (UI) o unidades de actividad biol骻ica, bien sea por dosis o por unidad de volumen, y, por lo que respecta al adyuvante y a los excipientes, la masa o el volumen de cada uno de ellos, teniendo debidamente en cuenta lo especificado en la secci髇 B.

Cuando se haya definido una unidad internacional de actividad biol骻ica, se utilizar�.

Las unidades de actividad biol骻ica de las que no existan datos publicados se expresar醤 de forma que se proporcione informaci髇 inequ韛oca sobre la actividad de los ingredientes, por ejemplo exponiendo el efecto inmunitario en que se basa el m閠odo de determinaci髇 de la dosis.

4. Desarrollo farmac閡tico.-

Se explicar� la elecci髇 de la composici髇, los componentes y los envases, y se justificar� con datos cient韋icos relativos al desarrollo farmac閡tico. Deber� indicarse y justificarse la posible sobredosificaci髇.

B

Descripci髇 del m閠odo de fabricaci髇

La descripci髇 del m閠odo de fabricaci髇 que, conforme a lo establecido en el art韈ulo 6, apartado 5, letra d) del presente real decreto, debe acompa馻r a la solicitud de autorizaci髇 de comercializaci髇 se redactar� de forma que ofrezca una idea clara del car醕ter de las operaciones efectuadas.

Con este fin, dicha descripci髇 deber� incluir como m韓imo:

• las diversas fases de fabricaci髇 (incluidos la producci髇 del ant韌eno y los procesos de purificaci髇), de forma que puedan evaluarse la reproducibilidad del proceso de fabricaci髇 y los riesgos de efectos negativos en el producto terminado, como la contaminaci髇 microbiol骻ica; deber� demostrarse la validaci髇 de etapas clave y del conjunto del proceso de producci髇, presentando resultados de tres lotes consecutivos fabricados mediante el m閠odo descrito,
• en caso de fabricaci髇 continua, informaci髇 completa sobre las precauciones tomadas para garantizar la homogeneidad y la constancia de cada lote del producto terminado,
• una relaci髇 de todas las sustancias en los distintos pasos en que se utilizan, incluidas las que no pueden recuperarse en el curso de la fabricaci髇,
• datos sobre la mezcla, con la composici髇 cuantitativa de todas las sustancias utilizadas,
• una declaraci髇 de las fases de fabricaci髇 en las que se lleva a cabo el muestreo para las pruebas de control durante la producci髇.

C

Producci髇 y control de los materiales de partida

A los efectos de la presente secci髇, se entender� por 玬ateriales de partida� todos los componentes utilizados en la producci髇 del medicamento veterinario inmunol骻ico. Los medios de cultivo que tengan varios componentes utilizados para producir el principio activo se considerar醤 un solo material de partida. No obstante, se presentar� la composici髇 cualitativa y cuantitativa de cualquier medio de cultivo siempre que las autoridades consideren que esta informaci髇 es pertinente para la calidad del producto terminado y para cualquier riesgo que pudiera surgir. Si se utilizan materiales de origen animal para preparar estos medios de cultivo, se indicar� la especie animal y el tejido utilizados.

El expediente contendr� las especificaciones, informaci髇 sobre los estudios que se realizar醤 para el control de calidad de todos los lotes de materiales de partida y los resultados en un lote para todos los componentes utilizados, y se presentar� de conformidad con las siguientes disposiciones.

1. Materiales de partida descritos en las farmacopeas.-

Las monograf韆s de la 獸armacopea Europea� ser醤 aplicables a todos los productos que figuren en ella.

Para las restantes sustancias, cada Estado miembro podr� exigir el cumplimiento de su farmacopea nacional en relaci髇 con los productos que se fabriquen en su territorio.

A efectos del cumplimiento de lo dispuesto en el art韈ulo 6, apartado 5, letra i), ser� suficiente la conformidad de los componentes respecto a las prescripciones de la 獸armacopea Europea� o de la farmacopea de uno de los Estados miembros.

En estos casos, la descripci髇 de los m閠odos de an醠isis podr� sustituirse por una referencia detallada a la farmacopea de que se trate.

En todos los casos, los colorantes deber醤 reunir los requisitos que se establecen en la Directiva 94/36/CE.

Los estudios sistem醫icos que se realicen en cada lote de materiales de partida deber醤 llevarse a cabo tal y como est閚 descritas en la solicitud de autorizaci髇 de comercializaci髇. Si se utilizan estudios distintos de los mencionados en una farmacopea, deber� demostrarse que los materiales de partida corresponden a las exigencias de calidad de dicha farmacopea.

En aquellos casos en que las especificaciones u otras disposiciones incluidas en una monograf韆 de la 獸armacopea Europea� o en la farmacopea de un Estado miembro puedan no ser suficientes para garantizar la calidad de la sustancia, la Agencia Espa駉la de Medicamentos y Productos Sanitarios podr醤 exigir al solicitante de la autorizaci髇 de comercializaci髇 que presente caracter韘ticas m醩 apropiadas. La presunta insuficiencia se notificar� a las autoridades responsables de la farmacopea en cuesti髇.

Cuando un material de partida no est� descrito en la 獸armacopea Europea� ni en la farmacopea de un Estado miembro, es admisible que se siga la farmacopea de un tercer pa韘; en estos casos, el solicitante presentar� un ejemplar de la monograf韆 acompa馻da, cuando sea necesario, de la validaci髇 de los procedimientos anal韙icos contenidos en la monograf韆 y, en su caso, de una traducci髇.

Cuando se utilicen materiales de partida de origen animal, cumplir醤 lo indicado en las monograf韆s pertinentes, incluidas las monograf韆s generales y los cap韙ulos generales de la 獸armacopea Europea�. Las pruebas y los controles que se efect鷈n ser醤 apropiados para el material de partida

El solicitante suministrar� documentaci髇 para demostrar que los materiales de partida y la fabricaci髇 del medicamento veterinario se ajustan a la Nota explicativa sobre c髆o minimizar los riesgos de transmisi髇 de los agentes de las encefalopat韆s espongiformes animales a trav閟 de los medicamentos humanos y veterinarios, as� como a la correspondiente monograf韆 de la 獸armacopea Europea�. Como justificante de cumplimiento podr醤 utilizarse los certificados de conformidad emitidos por la Direcci髇 Europea de Calidad del Medicamento y Asistencia Sanitaria, con referencia a la correspondiente monograf韆 de la 獸armacopea Europea�.

2. Materiales de partida no descritos en una farmacopea.

Materiales de partida de origen biol骻ico.-La descripci髇 se presentar� en forma de monograf韆. Siempre que sea posible, la producci髇 de vacunas se basar� en un sistema de lotes de siembra y en l韓eas celulares bien establecidas. Para la producci髇 de medicamentos veterinarios inmunol骻icos consistentes en sueros, se indicar醤 el origen, el estado de salud general y la situaci髇 inmunitaria de los animales donantes y se indicar� la procedencia del conjunto de sueros utilizados.

Deber醤 describirse y documentarse el origen, incluida la regi髇 geogr醘ica, y los antecedentes de los materiales de partida. En caso de materiales de partida procedentes de ingenier韆 gen閠ica, esta informaci髇 incluir� aspectos como la descripci髇 del origen de las c閘ulas o cepas, la construcci髇 del vector de expresi髇 (denominaci髇, origen, funci髇 del replic髇, estimulador del promotor y otros elementos reguladores), control de la secuencia de ADN o ARN insertada correctamente, secuencias de oligonucle髏idos del vector plasm韉ico en las c閘ulas, pl醩mido utilizado para la co-transfecci髇, genes adicionados o suprimidos, propiedades biol骻icas de la construcci髇 final y los genes expresados, n鷐ero de copias y estabilidad gen閠ica.

Se comprobar� la identidad de los materiales de siembra, las l韓eas celulares y el suero de partida para producci髇 de antisueros, y la ausencia de agentes extra駉s en ellos.

Se dar� informaci髇 sobre todas las sustancias de origen biol骻ico utilizadas en cualquier fase del proceso de fabricaci髇.

Esta informaci髇 incluir�:

• datos sobre el origen de los materiales,
• datos sobre cualquier proceso, purificaci髇 o inactivaci髇 realizados, as� como sobre la validaci髇 de estos procesos y los controles durante la fabricaci髇,
• datos de las pruebas de control de contaminaci髇 realizadas con cada lote de la sustancia.

Si se detecta o sospecha la presencia de agentes extra駉s, el material correspondiente se eliminar� o se utilizar� en casos muy excepcionales 鷑icamente si el posterior tratamiento del producto garantiza la eliminaci髇 o inactivaci髇 de dichos agentes; esta eliminaci髇 o inactivaci髇 de los agentes extra駉s deber� demostrarse.

Cuando se utilicen l韓eas celulares, deber� demostrarse que las caracter韘ticas celulares se han mantenido inalteradas hasta el pase m醩 alto utilizado en la producci髇.

En el caso de vacunas atenuadas, deber� demostrarse la estabilidad de las caracter韘ticas de atenuaci髇 de la siembra.

Se suministrar� documentaci髇 para demostrar que los materiales de siembra, las l韓eas celulares, los lotes de suero y dem醩 materiales procedentes de especies animales por las que puedan transmitirse las EET se ajustan a la Nota explicativa sobre c髆o minimizar los riesgos de transmisi髇 de los agentes de las encefalopat韆s espongiformes animales a trav閟 de los medicamentos humanos y veterinarios, as� como a la correspondiente monograf韆 de la 獸armacopea Europea�. Como justificante de cumplimiento podr醤 utilizarse los certificados de conformidad emitidos por la Direcci髇 Europea de Calidad del Medicamento y Asistencia Sanitaria, con referencia a la correspondiente monograf韆 de la 獸armacopea Europea�.

En caso necesario, deber醤 proporcionarse a las autoridades competentes muestras del material biol骻ico de partida o de los reactivos utilizados en los m閠odos de ensayo, a fin de que puedan disponer la realizaci髇 de los estudios necesarios de comprobaci髇.

Materiales de partida de origen no biol骻ico.-La descripci髇 se presentar� en forma de monograf韆 con los siguientes encabezamientos:

• el nombre del material de partida que cumpla los requisitos del punto 2 de la secci髇 A ir� acompa馻do por sus sin髇imos comerciales o cient韋icos,
• la descripci髇 del material de partida, establecida de forma similar a la utilizada en las descripciones de la 獸armacopea Europea�,
• la funci髇 del material de partida,
• m閠odos de identificaci髇,
• cualquier precauci髇 que pueda ser necesaria durante el almacenamiento del material de partida y, en su caso, su per韔do de validez.

D

Pruebas de control efectuadas durante la producci髇

1. El expediente incluir� detalles de las pruebas de control realizadas en productos intermedios para verificar la constancia del proceso de fabricaci髇 y del producto terminado.

2. Para las vacunas inactivadas o detoxificadas, se comprobar醤 durante cada ciclo de producci髇 la inactivaci髇 o detoxificaci髇 lo antes posible una vez finalizadas y, en su caso, tras la neutralizaci髇, pero siempre antes de la siguiente fase de producci髇.

E

Pruebas de control del producto terminado

En todas las pruebas deber醤 describirse de forma detallada las t閏nicas de an醠isis del producto terminado, de modo que sea posible la evaluaci髇 de calidad.

El expediente contendr� datos de las pruebas de control del producto terminado. Cuando haya monograf韆s adecuadas, si se utilizan m閠odos de control y l韒ites distintos de los mencionados en las monograf韆s de la 獸armacopea Europea� o, en su defecto, de la farmacopea de un Estado miembro, deber� demostrarse que el producto terminado, si se sometiera a control con arreglo a estas monograf韆s, cumplir韆 los requisitos de calidad establecidos en dicha farmacopea para la forma farmac閡tica correspondiente. La solicitud de autorizaci髇 de comercializaci髇 presentar� una relaci髇 de estas pruebas, que se realizar醤 con muestras representativas de cada lote del producto terminado. Se indicar� la frecuencia de las pruebas que no se realicen con cada lote. Se indicar醤 tambi閚 las especificaciones a la liberaci髇 del lote.

Cuando exista, se utilizar� material de referencia qu韒ico y biol骻ico de la 獸armacopea Europea�. Si se utilizan otras preparaciones y normas de referencia, se identificar醤 y se describir醤 detalladamente.

1. Caracter韘ticas generales del producto terminado.-

Los controles de las caracter韘ticas generales se referir醤, siempre que proceda, a la determinaci髇 de las masas medias y las desviaciones m醲imas, los estudios mec醤icos, f韘icos o qu韒icos, las caracter韘ticas f韘icas como la densidad, el pH, la viscosidad, etc. El solicitante deber� definir las especificaciones de cada una de estas caracter韘ticas, con l韒ites de aceptaci髇 apropiados.

2. Identificaci髇 de los principios activos.-

En caso necesario, se realizar� una prueba espec韋ica de identificaci髇.

3. Valoraci髇 cuantitativa o potencia del lote.-

El principio activo se cuantificar� en cada lote para confirmar que cada lote contiene la potencia o la valoraci髇 cuantitativa apropiada que garantice su seguridad y su eficacia.

4. Identificaci髇 y determinaci髇 de los adyuvantes.-

En la medida en que se disponga de m閠odos de ensayo, deber� verificarse en el producto terminado la cantidad y la naturaleza del adyuvante y sus componentes.

5. Identificaci髇 y determinaci髇 de los excipientes.-

En la medida de lo necesario, el excipiente o excipientes ser醤 objeto de, como m韓imo, pruebas de identificaci髇.

Los conservantes se presentar醤 obligatoriamente a una prueba de l韒ite superior e inferior. Cualquier otro componente del excipiente que pueda producir una reacci髇 adversa se presentar� obligatoriamente a una prueba de l韒ite superior.

6. Pruebas de seguridad.-

Aparte de los resultados de estudios presentados con arreglo a la parte 3 del presente t韙ulo (estudios de seguridad), deber醤 indicarse datos de las pruebas de seguridad del lote. Estas pruebas consistir醤 preferentemente en estudios de sobredosificaci髇 realizados en, al menos, una de las especies de destino m醩 sensibles y siguiendo, al menos, la v韆 de administraci髇 recomendada que plantee el mayor riesgo. Podr� suprimirse la realizaci髇 sistem醫ica de la prueba de seguridad del lote, en aras del bienestar animal, si se ha fabricado un n鷐ero suficiente de lotes consecutivos de producci髇 que cumplen los requisitos de la prueba.

7. Pruebas de esterilidad y pureza.-

Deber醤 realizarse pruebas adecuadas para demostrar la ausencia de contaminaci髇 por agentes extra駉s u otras sustancias, seg鷑 la naturaleza del medicamento veterinario inmunol骻ico, el m閠odo y las condiciones de fabricaci髇. Si con cada lote se realiza sistem醫icamente un n鷐ero menor de pruebas que las requeridas por la correspondiente monograf韆 de la 獸armacopea Europea�, las pruebas que se lleven a cabo ser醤 vitales para determinar el cumplimiento de los requisitos.

Hay que demostrar que el medicamento veterinario inmunol骻ico cumplir韆 los requisitos, si se sometiera al conjunto de las pruebas de la monograf韆.

8. Humedad residual.-

Cada lote de producto liofilizado se presentar� a una prueba de determinaci髇 de la humedad residual.

9. Inactivaci髇.-

Se realizar� una prueba de las vacunas inactivadas para verificar la inactivaci髇 en su envase final, a menos que se haya llevado a cabo en las 鷏timas fases del proceso.

F

Constancia entre lotes

Con el fin de garantizar que la calidad del medicamento es constante entre lotes y demostrar su conformidad con las especificaciones, se presentar� un protocolo completo de tres lotes consecutivos, en el que figurar醤 los resultados de todas las pruebas realizadas durante la fabricaci髇 y con el producto terminado.

G

Estudios de estabilidad

Los datos y los documentos que acompa馿n una solicitud de autorizaci髇 de comercializaci髇 de conformidad con el art韈ulo 6, apartado 5, letras f) e i) del presente real decreto, se presentar醤 de conformidad con las siguientes prescripciones.

Se describir醤 los estudios realizados en apoyo del per韔do de validez propuesto por el solicitante. Estos estudios ser醤 siempre estudios en tiempo real; se llevar醤 a cabo en un n鷐ero suficiente de lotes fabricados seg鷑 el proceso de producci髇 descrito y en productos almacenados en su envase final; incluir醤 estudios de estabilidad biol骻ica y fisicoqu韒ica.

En las conclusiones figurar醤 los resultados de los an醠isis y se justificar� el per韔do de validez propuesto en todas las condiciones propuestas de almacenamiento.

Cuando se trate de medicamentos que se administren con piensos, tambi閚 se incluir� la informaci髇 necesaria sobre el per韔do de validez del producto en las diferentes fases de mezcla, cuando se mezcle con arreglo a las instrucciones de uso recomendadas.

Si un producto terminado tiene que ser reconstituido previamente a su administraci髇, o se administra con el agua de bebida, se especificar� el per韔do de validez que se propone para el medicamento reconstituido seg鷑 lo recomendado.

Deber醤 presentarse datos que justifiquen el per韔do de validez propuesto para el producto reconstituido.

Los datos de estabilidad de medicamentos combinados podr醤 utilizarse como datos preliminares de los productos derivados que contengan uno o m醩 de los mismos componentes.

Se justificar� el per韔do de validez propuesto para el medicamento una vez abierto.

Deber� demostrarse la eficacia del sistema de conservaci髇 utilizado.

Para ello podr� ser suficiente la informaci髇 sobre la eficacia de los conservantes en otros medicamentos veterinarios inmunol骻icos similares del mismo fabricante.

H

Otra informaci髇

El expediente podr� contener informaci髇 sobre la calidad del medicamento veterinario inmunol骻ico que no haya quedado cubierta en las secciones previas.

PARTE 3

ESTUDIOS DE SEGURIDAD

A

Introducci髇 y requisitos generales

Los estudios de seguridad mostrar醤 los riesgos potenciales que pueden derivarse del medicamento veterinario inmunol骻ico en las condiciones propuestas de utilizaci髇 en los animales: dichos riesgos deber醤 evaluarse en relaci髇 con los posibles efectos beneficiosos del producto.

Cuando los medicamentos veterinarios inmunol骻icos consistan en organismos vivos, especialmente los que puedan ser diseminados por los animales vacunados, deber� evaluarse el riesgo que supongan para los animales de la misma o de cualquier otra especie que pueda verse expuesta.

Los estudios de seguridad se realizar醤 en la especie de destino. La dosis que debe utilizarse ser� la cantidad del producto que debe recomendarse para el uso, y el lote utilizado para la prueba de seguridad se tomar� de un lote o lotes producidos seg鷑 el proceso de fabricaci髇 descrito en la parte 2 de la solicitud.

En el caso de un medicamento veterinario inmunol骻ico que contenga un organismo vivo, la dosis que debe utilizarse en los estudios de laboratorio descritas en las secciones B.1 y B.2 ser� la cantidad del producto que contenga el t韙ulo m醲imo. En caso necesario podr� ajustarse la concentraci髇 del ant韌eno para lograr la dosis requerida. Salvo debida justificaci髇, la dosis que debe utilizarse para las vacunas inactivadas ser� la cantidad recomendada para el uso que tenga el m醲imo contenido de ant韌eno.

Los datos de seguridad se utilizar醤 para evaluar los riesgos que pueden derivarse de la exposici髇 de las personas al medicamento veterinario, por ejemplo durante su administraci髇 al animal.

B

Estudios de laboratorio

1. Seguridad de la administraci髇 de una sola dosis.-

El medicamento veterinario inmunol骻ico se administrar� a la dosis recomendada y por todas las v韆s de administraci髇 recomendadas a animales de cada especie y categor韆 en las que se prevea utilizarlo, incluyendo animales de la edad m韓ima de administraci髇. Los animales se observar醤 y examinar醤 para detectar signos de reacciones generalizadas y locales. Cuando corresponda, estos estudios incluir醤 ex醡enes detallados microsc髉icos y macrosc髉icos del lugar de la inyecci髇, realizados tras la muerte del animal. Se registrar醤 otros criterios objetivos, como la temperatura rectal y mediciones de la producci髇.

Los animales se observar醤 y examinar醤 hasta que ya no se puedan esperar m醩 reacciones, pero en todos los casos el per韔do de observaci髇 y examen durar� al menos catorce d韆s a partir de la administraci髇.

Este estudio puede formar parte del estudio de administraci髇 repetida de una dosis establecido en el punto 3, o bien omitirse si el estudio de sobredosis establecido en el punto 2 no pone de manifiesto signos de reacci髇 generalizada o local.

2. Seguridad de una sola administraci髇 de una sobredosis.-

Solamente los medicamentos veterinarios inmunol骻icos que contengan microorganismos vivos han de someterse a la prueba de la sobredosis.

Se administrar� una sobredosis del medicamento veterinario inmunol骻ico por cada v韆 recomendada de administraci髇 a animales de las categor韆s m醩 sensibles de las especies de destino, a menos que est� justificado seleccionar la v韆 m醩 sensible de varias similares. En el caso de los medicamentos veterinarios inmunol骻icos administrados por inyecci髇, se elegir醤 las dosis y las v韆s de administraci髇 para tener en cuenta el volumen m醲imo que puede administrarse en cualquier punto 鷑ico de inyecci髇. Los animales se observar醤 y examinar醤 durante un per韔do m韓imo de catorce d韆s a partir de la 鷏tima administraci髇, para detectar posibles signos de reacciones generalizadas y locales. Se registrar醤 otros criterios objetivos, como la temperatura rectal y mediciones de la producci髇.

Cuando corresponda, estos estudios incluir醤 ex醡enes detallados microsc髉icos y macrosc髉icos del lugar de la inyecci髇, realizados tras la muerte del animal, si no se han hecho para el punto 1.

3. Seguridad de la administraci髇 repetida de una sola dosis.-

En el caso de los medicamentos veterinarios inmunol骻icos que deben administrarse m醩 de una vez, como parte del sistema b醩ico de vacunaci髇, ser� preciso administrar repetidamente una sola dosis para poner de manifiesto los posibles efectos adversos inducidos por dicha administraci髇. Estas pruebas se llevar醤 a cabo en las categor韆s m醩 sensibles de las especies de destino (como determinadas razas o categor韆s de edad), utilizando cada v韆 de administraci髇 recomendada.

Los animales se observar醤 y examinar醤 durante un per韔do m韓imo de catorce d韆s a partir de la 鷏tima administraci髇 para detectar los posibles signos de reacciones generalizadas y locales. Se registrar醤 otros criterios objetivos, como la temperatura rectal y mediciones de la producci髇.

4. Examen de la funci髇 reproductora.-

Se tendr� en cuenta un examen de la funci髇 reproductora cuando haya datos que sugieran que el material de partida del que deriva el producto pueda ser un factor de riesgo. Se estudiar� la funci髇 reproductora de machos y de hembras gestantes y no gestantes con la dosis recomendada y por la v韆 de administraci髇 m醩 sensible. Tambi閚 se investigar醤 los posibles efectos adversos en la progenie, as� como los efectos teratog閚icos y abortivos.

Estos estudios podr醤 formar parte de los estudios de seguridad descritos en los puntos 1, 2 y 3 o de los estudios de campo previstos en la secci髇 C.

5. Examen de la funci髇 inmunol骻ica.-

Cuando el medicamento veterinario inmunol骻ico pueda afectar negativamente a la respuesta inmunitaria del animal vacunado o su progenie, deber醤 realizarse estudios adecuados de la funci髇 inmunol骻ica.

6. Requisitos especiales para las vacunas atenuadas.

6.1. Transmisi髇 de la cepa vacunal.-

Se investigar� la transmisi髇 de la cepa vacunal desde los animales de destino vacunados hacia los no vacunados, por la v韆 de administraci髇 recomendada que con m醩 probabilidad pueda dar lugar a la transmisi髇. Adem醩, podr� ser necesario investigar la transmisi髇 a especies no destinatarias que puedan ser muy sensibles a la cepa de la vacuna atenuada.

6.2. Distribuci髇 en el animal vacunado.-

Se investigar� la presencia del microorganismo en las heces, orina, leche, huevos y secreciones orales, nasales y de otro tipo, seg鷑 proceda. Adem醩, podr� ser necesario realizar estudios sobre la distribuci髇 de la cepa vacunal en el cuerpo, prestando especial atenci髇 a los lugares favoritos de replicaci髇 del microorganismo. En el caso de las vacunas atenuadas contra zoonosis, en el sentido del Real Decreto 1940/2004, de 27 de septiembre, sobre la vigilancia de las zoonosis y agentes zoon髏icos destinadas a animales productores de alimentos, dichos estudios tendr醤 particularmente en cuenta la persistencia del microorganismo en el lugar de inyecci髇.

6.3. Reversi髇 a la virulencia de vacunas atenuadas.-

La reversi髇 a la virulencia se investigar� con la semilla primaria. Si no se dispone de semilla primaria en cantidad suficiente, se investigar� con material procedente del pase menos atenuado utilizado para la producci髇. Se justificar� el uso de otro pase. La vacunaci髇 inicial se realizar� por la v韆 de administraci髇 recomendada que pueda producir con mayor probabilidad la reversi髇 a la virulencia. Se llevar醤 a cabo pases seriados en cinco grupos de animales de la especie de destino, salvo que est� justificado hacer m醩 pases o que el microorganismo desaparezca antes de los animales de experimentaci髇. Si el microorganismo no se replica adecuadamente, se llevar醤 a cabo tantos pases como sea posible en la especie de destino.

6.4. Propiedades biol骻icas de la cepa vacunal.-

Puede ser necesario hacer otras pruebas para determinar con la mayor precisi髇 posible las propiedades biol骻icas intr韓secas de la cepa vacunal (por ejemplo, el neurotropismo).

6.5. Recombinaci髇 o redistribuci髇 gen髆ica de las cepas.-

Se discutir� la probabilidad de recombinaci髇 o redistribuci髇 gen髆ica con cepas silvestres o de otro tipo.

7. Seguridad para el usuario.-

En esta secci髇 se comentar醤 los efectos encontrados en las precedentes, que se relacionar醤 con el tipo y grado de exposici髇 humana al medicamento con objeto de formular las correspondientes advertencias para el usuario y dem醩 medidas de gesti髇 del riesgo.

8. Estudio de los residuos.-

En el caso de medicamentos veterinarios inmunol骻icos, normalmente no ser� necesario realizar un estudio de residuos. Sin embargo, cuando se utilicen adyuvantes o conservantes en la fabricaci髇 de medicamentos veterinarios inmunol骻icos, habr� que considerar la posibilidad de que quede alg鷑 residuo en los alimentos. En caso necesario, habr� que investigar los efectos de tales residuos.

Se presentar� una propuesta de tiempo de espera y se comentar� su validez en relaci髇 con los estudios de residuos que se hayan realizado.

9. Interacciones.-

Si en el resumen de caracter韘ticas del producto hay una declaraci髇 de compatibilidad con otros productos inmunitarios veterinarios, se investigar� la seguridad de la asociaci髇. Se describir醤 otras interacciones conocidas con medicamentos veterinarios.

C

Estudios de campo

Salvo casos debidamente justificados, los resultados de estudios de laboratorio deber醤 completarse con datos procedentes de estudios de campo, utilizando lotes seg鷑 el proceso de fabricaci髇 descrito en la solicitud de autorizaci髇 de comercializaci髇. En los mismos estudios de campo pueden investigarse tanto la seguridad como la eficacia.

D

Evaluaci髇 del riesgo medioambiental

Mediante la evaluaci髇 del riesgo medioambiental se trata de sopesar los posibles efectos nocivos para el medio ambiente del uso del medicamento e identificar cualquier medida preventiva que pueda ser necesaria para reducirlos.

Esta evaluaci髇 se realizar� normalmente en dos fases. La primera fase de la evaluaci髇 se realizar� en todos los casos. Los detalles de la evaluaci髇 se presentar醤 seg鷑 las directrices establecidas. Se indicar� la posible exposici髇 del medio ambiente al medicamento y el riesgo asociado con tal exposici髇, teniendo especialmente en cuenta los puntos siguientes:

• las especies animales de destino y la utilizaci髇 propuesta,
• el modo de administraci髇 y, en particular, el grado probable de incorporaci髇 directa del producto al ecosistema,
• la posibilidad de que el medicamento o sus principios activos pasen de los animales tratados al medio ambiente, y su persistencia en las excretas,
• la eliminaci髇 de medicamentos no utilizados u otros residuos.

En el caso de cepas de vacunas atenuadas posiblemente zoon髏icas, se evaluar� el riesgo para las personas.

Cuando las conclusiones de la primera fase apunten a una posible exposici髇 medioambiental al medicamento, el solicitante pasar� a la segunda fase e investigar� el riesgo que el medicamento veterinario podr韆 constituir para el medio ambiente.

Cuando sea necesario, se realizar醤 estudios complementarios sobre las repercusiones del medicamento (en el suelo, las aguas, el aire, los sistemas acu醫icos o los organismos no de destino).

E

Evaluaci髇 de los medicamentos veterinarios que contienen o consisten en organismos modificados gen閠icamente

Cuando un medicamento veterinario contenga o consista en organismos modificados gen閠icamente, se adjuntar醤 tambi閚 a la solicitud los documentos establecidos en el Real Decreto 178/2004, de 30 de enero, por el que se aprueba el Reglamento general para el desarrollo y ejecuci髇 de la Ley 9/2003, de 25 de abril, por la que se establece el r間imen jur韉ico de la utilizaci髇 confinada, liberaci髇 voluntaria y comercializaci髇 de organismos modificados gen閠icamente

PARTE 4

ESTUDIOS DE EFICACIA

Cap韙ulo I

1. Principios generales.-

El objetivo de los estudios descritos en esta parte consiste en demostrar o confirmar la eficacia del medicamento veterinario inmunol骻ico. Todas las declaraciones realizadas por el solicitante en relaci髇 con las propiedades, efectos y utilizaci髇 del medicamento deber醤 estar plenamente justificadas por los resultados de estudios espec韋icos incluidos en la solicitud de autorizaci髇 de comercializaci髇.

2. Realizaci髇 de los estudios.-

Todos los estudios de eficacia se realizar醤 con arreglo a un protocolo pormenorizado que deber� consignarse por escrito antes de iniciar el estudio. Durante la elaboraci髇 de todo protocolo de estudio y a lo largo de la realizaci髇 de este, se tendr� en cuenta en todo momento el bienestar de los animales de experimentaci髇, aspecto que ser� objeto de supervisi髇 veterinaria.

Se exigir醤 sistem醫icamente procedimientos escritos preestablecidos referentes a la organizaci髇, realizaci髇, recopilaci髇 de datos, documentaci髇 y comprobaci髇 de los estudios de eficacia.

Salvo debida justificaci髇, los estudios de campo se llevar醤 a cabo de conformidad con los principios establecidos de buenas pr醕ticas cl韓icas.

Antes de empezar cualquier estudio de campo, ser� necesario obtener y acreditar documentalmente el consentimiento fundamentado del propietario de los animales que se vayan a utilizar en el ensayo. En particular, se informar� por escrito al propietario de los animales acerca de las consecuencias de la participaci髇 en el ensayo por lo que se refiere al destino posterior de los animales tratados o a la obtenci髇 de productos alimenticios a partir de los mismos. En la documentaci髇 del estudio se incluir� una copia de dicha notificaci髇, fechada y refrendada por el propietario del animal. A menos que el estudio de campo se realice con enmascaramiento, las disposiciones del Cap韙ulo III, secci髇 2� Garant韆s de identificaci髇 del medicamento: etiquetado ser醤 aplicables por analog韆 al etiquetado de las formulaciones que se vayan a utilizar en los estudios veterinarios de campo. En todos los casos, en el etiquetado deber� figurar de forma visible e indeleble la expresi髇 玼so exclusivo en ensayos cl韓icos veterinarios�.

Cap韙ulo II

A

Requisitos generales

1. La selecci髇 de los ant韌enos de las cepas vacunales deber� basarse en datos epizo髏icos.

2. Los estudios de eficacia realizados en el laboratorio ser醤 estudios controlados incluyendo animales testigo no tratados, salvo que ello no sea posible por razones de bienestar animal y que la eficacia pueda demostrarse de otro modo.

En general, estos estudios deber醤 ir acompa馻dos por estudios de campo con animales testigo no tratados.

Todos los estudios deber醤 describirse con el suficiente detalle para que puedan reproducirse en estudios controlados realizados a instancia de las autoridades competentes. El investigador deber� demostrar la validez de todas las t閏nicas utilizadas.

Se indicar醤 todos los resultados obtenidos, tanto si son favorables como si no.

3. La eficacia de un medicamento veterinario inmunol骻ico deber� demostrarse para cada categor韆 de especie de destino cuya vacunaci髇 se recomiende, utilizando cada una de las v韆s de administraci髇 recomendadas y siguiendo la posolog韆 propuesta. Deber� evaluarse adecuadamente la influencia que tienen sobre la eficacia de una vacuna los anticuerpos adquiridos pasivamente y los procedentes de la madre. Salvo debida justificaci髇, el comienzo y la duraci髇 de la inmunidad se establecer醤 y confirmar醤 por datos procedentes de los estudios.

4. Deber� demostrarse la eficacia de cada uno de los componentes de los medicamentos veterinarios inmunol骻icos multivalentes o asociados. Si se recomienda administrar el medicamento en asociaci髇 con otro medicamento veterinario o al mismo tiempo, ser� necesario demostrar su compatibilidad.

5. Siempre que un medicamento forme parte de un programa de vacunaci髇 recomendado por el solicitante, deber� demostrarse el efecto de sensibilizaci髇 o de recuerdo o la aportaci髇 del medicamento veterinario inmunol骻ico a la eficacia del conjunto del programa.

6. La dosis que debe utilizarse ser� la cantidad del producto que debe recomendarse para el uso, y el lote utilizado para el estudio de eficacia se tomar� de un lote o lotes producidos seg鷑 el proceso de fabricaci髇 descrito en la parte 2 de la solicitud.

7. Si en el resumen de caracter韘ticas del producto hay una declaraci髇 de compatibilidad con otros productos inmunitarios, se investigar� la eficacia de la asociaci髇. Se describir醤 otras interacciones conocidas con medicamentos veterinarios. Podr� permitirse un uso coincidente o simult醤eo si lo justifican estudios apropiados.

8. Si se trata de medicamentos veterinarios inmunol骻icos de diagn髎tico administrados a los animales, el solicitante deber� indicar c髆o hay que interpretar las reacciones al producto.

9. Para las vacunas destinadas a diferenciar entre animales vacunados e infectados (vacunas marcadoras) cuya declaraci髇 de eficacia se basa en estudios de diagn髎tico in vitro, se proporcionar醤 suficientes datos de dichos estudios para poder evaluar adecuadamente lo declarado sobre las propiedades marcadoras.

B

Estudios de laboratorio

1. En principio, la demostraci髇 de la eficacia deber� realizarse en condiciones de laboratorio perfectamente controladas mediante una prueba de desaf韔 tras la administraci髇 del medicamento veterinario inmunol骻ico al animal de destino en las condiciones de uso recomendadas. Siempre que sea posible, las condiciones en que se realiza la prueba de desaf韔 reproducir醤 las condiciones naturales de la infecci髇. Se dar� informaci髇 detallada de la cepa utilizada en el desaf韔 y su relevancia.

Salvo debida justificaci髇, en vacunas atenuadas se utilizar醤 lotes que contengan la potencia o el valor cuantitativo m韓imo. Salvo debida justificaci髇, en otros productos se utilizar醤 lotes con el m韓imo contenido antig閚ico.

2. Si es posible, se especificar� y documentar� el mecanismo inmunitario (humoral o mediado por c閘ulas, inmunoglobulinas generales o locales) que se desencadena tras la administraci髇 del medicamento veterinario inmunol骻ico a la especie de destino por la v韆 de administraci髇 recomendada.

C

Estudios de campo

1. Salvo debida justificaci髇, los resultados de estudios de laboratorio se completar醤 con datos de estudios realizados de campo con lotes representativos del proceso de fabricaci髇 descrito en la solicitud de autorizaci髇 de comercializaci髇.

En los mismos estudios de campo pueden investigarse tanto la seguridad como la eficacia.

2. Si los estudios de laboratorio no pueden demostrar la eficacia, podr� aceptarse que 鷑icamente se realicen estudios de campo.

PARTE 5

DATOS Y DOCUMENTOS

A

Introducci髇

El expediente de los estudios de seguridad y eficacia contendr� una introducci髇 para definir el tema e indicar los estudios que se han llevado a cabo de acuerdo con las partes 3 y 4, as� como un resumen, con referencias detalladas a la bibliograf韆 existente. El resumen incluir� una presentaci髇 objetiva de todos los resultados obtenidos, y llevar� a una conclusi髇 sobre la seguridad y la eficacia del medicamento veterinario inmunol骻ico. Deber� indicarse y justificarse la omisi髇 de cualquiera de esas pruebas.

B

Estudios de laboratorio

En cada estudio se har� constar lo siguiente:

• 1) un resumen;
• 2) la denominaci髇 del organismo que ha realizado los estudios;
• 3) un protocolo experimental detallado con una descripci髇 de los m閠odos, instrumentos y materiales utilizados, datos como la especie, raza o linaje de los animales, categor韆s de animales, su procedencia, identificaci髇 y n鷐ero, condiciones de alojamiento y alimentaci髇 (especificando, entre otros aspectos, si estaban libres de pat骻enos espec韋icos o de anticuerpos espec韋icos, o la naturaleza y cantidad de cualquier aditivo de los piensos), dosis, v韆, plan y fechas de administraci髇, descripci髇 y justificaci髇 de los m閠odos estad韘ticos utilizados;
• 4) en caso de animales testigo, si han recibido un placebo o no han recibido tratamiento;
• 5) en el caso de los animales tratados, si procede, si han recibido el producto en estudio u otro medicamento autorizado en la Comunidad;
• 6) todas las observaciones generales e individuales y los resultados obtenidos (con medias y desviaciones est醤dar), tanto si son favorables como desfavorables. Se incluir� una descripci髇 de los datos lo suficientemente detallada como para que puedan evaluarse cr韙icamente con independencia de la interpretaci髇 del autor. Los datos brutos se presentar醤 en forma de cuadros. A modo de explicaci髇 e ilustraci髇, los resultados podr醤 ir acompa馻dos por reproducciones de registros, fotomicrograf韆s, etc.;
• 7) la naturaleza, frecuencia y duraci髇 de las reacciones adversas observadas;
• 8) el n鷐ero de animales retirados de los estudios antes de la terminaci髇 de estos y la causa de dicha retirada;
• 9) un an醠isis estad韘tico de los resultados, cuando lo exija el programa del estudio, y discrepancias entre los datos;
• 10) aparici髇 y curso de cualquier enfermedad intercurrente;
• 11) todos los detalles relativos a los medicamentos veterinarios (distintos del producto en estudio) cuya administraci髇 haya sido necesaria durante el estudio;
• 12) una presentaci髇 objetiva de los resultados obtenidos que lleve a una conclusi髇 sobre la seguridad y la eficacia del medicamento.

C

Estudios de campo

Los datos relativos a los estudios de campo ser醤 lo suficientemente detallados como para que pueda hacerse un juicio objetivo. Incluir醤 los siguientes aspectos:

• 1) un resumen;
• 2) nombre, direcci髇, funci髇 y cualificaci髇 del investigador encargado;
• 3) lugar y fecha de administraci髇, c骴igo de identificaci髇 que pueda relacionarse con el nombre y direcci髇 del propietario de los animales;
• 4) datos del protocolo de ensayo, con una descripci髇 de los m閠odos, instrumentos y materiales utilizados, con aspectos como la v韆 de administraci髇, el programa de administraci髇, la dosis, las categor韆s de animales, la duraci髇 de la observaci髇, la respuesta serol骻ica y otros estudios realizados con los animales tras la administraci髇;
• 5) en caso de animales testigo, si han recibido un placebo o no han recibido tratamiento;
• 6) identificaci髇 de los animales tratados y de los animales testigo (colectiva o individual, seg鷑 proceda), como especie, raza o linaje, edad, peso, sexo y estado fisiol骻ico;
• 7) breve descripci髇 del m閠odo de cr韆 y alimentaci髇, especificando la naturaleza y cantidad de cualquier aditivo de los piensos;
• 8) todos los datos relativos a las observaciones, producci髇 de los animales y resultados (con medias y desviaciones est醤dar); se indicar醤 los datos individuales cuando los estudios y mediciones se hayan realizado individualmente;
• 9) todas las observaciones y resultados de los estudios, tanto si han sido favorables como desfavorables, con una declaraci髇 completa de las observaciones y resultados de los estudios objetivos de actividad requeridas para evaluar el medicamento; habr� que especificar las t閏nicas utilizadas y explicar la significaci髇 de cualquier variaci髇 en los resultados;
• 10) efectos en la producci髇 de los animales;
• 11) el n鷐ero de animales retirados de los estudios antes de la terminaci髇 de estos y la causa de dicha retirada;
• 12) la naturaleza, frecuencia y duraci髇 de las reacciones adversas observadas;
• 13) aparici髇 y curso de cualquier enfermedad intercurrente;
• 14) todos los datos sobre otros medicamentos veterinarios (distintos del producto en estudio) que se hayan administrado bien previamente o bien simult醤eamente al producto en estudio, o durante el per韔do de observaci髇; datos de las posibles interacciones observadas;
• 15) una presentaci髇 objetiva de los resultados obtenidos que lleve a una conclusi髇 sobre la seguridad y la eficacia del medicamento.

PARTE 6

BIBLIOGRAF虯

Se presentar醤 una relaci髇 detallada y copias de las citas bibliogr醘icas incluidas en el resumen mencionado en la parte 1.

T蚑ULO III

Requisitos relativos a solicitudes espec韋icas de autorizaci髇 de comercializaci髇

1. Medicamentos veterinarios gen閞icos.-

Las solicitudes basadas en el art韈ulo 7 del presente real decreto (medicamentos veterinarios gen閞icos) contendr醤 los datos mencionados en las partes 1 y 2 del t韙ulo I del presente anexo, as� como una evaluaci髇 del riesgo medioambiental y datos que demuestren que el medicamento tiene la misma composici髇 cualitativa y cuantitativa en principios activos y la misma forma farmac閡tica que el medicamento de referencia, junto con datos que demuestren la bioequivalencia con el medicamento de referencia. Si el medicamento veterinario de referencia es biol骻ico, deber醤 cumplirse los requisitos de documentaci髇 indicados en la secci髇 2 para medicamentos veterinarios biol骻icos similares.

Los res鷐enes exhaustivos y cr韙icos de la seguridad y la eficacia de los medicamentos veterinarios gen閞icos se centrar醤 particularmente en los siguientes elementos:

• los motivos por los que se afirma la similaridad esencial,
• un resumen de las impurezas presentes en lotes de los principios activos y en el producto terminado (y, cuando proceda, los productos de descomposici髇 que se forman en almacenamiento) tal como se propone para su comercializaci髇, junto con una evaluaci髇 de las impurezas,
• una evaluaci髇 de los estudios de bioequivalencia o la justificaci髇 de su omisi髇, con referencia a directrices establecidas,
• el solicitante presentar�, en su caso, datos adicionales para demostrar la equivalencia de las propiedades de seguridad y eficacia de diversas sales, 閟teres o derivados de un principio activo autorizado; esos datos deber醤 demostrar que no cambian las propiedades farmacocin閠icas o farmacodin醡icas de la fracci髇 terap閡tica ni la toxicidad de modo que pudieran alterarse las caracter韘ticas de seguridad o eficacia.

Cada afirmaci髇 que figure en el resumen de las caracter韘ticas del producto sin conocerse o haberse deducido de las propiedades del medicamento o su categor韆 terap閡tica deber� justificarse en los res鷐enes cl韓icos o no cl韓icos apoy醤dose en datos bibliogr醘icos o en estudios suplementarios.

Se dar� la siguiente informaci髇 adicional de los medicamentos veterinarios gen閞icos que vayan a administrarse por v韆 intramuscular, subcut醤ea o transd閞mica:

• pruebas de la eliminaci髇 equivalente o diferente de los residuos del lugar de administraci髇, que podr醤 consistir en estudios apropiados de depleci髇 de residuos,
• pruebas de la tolerancia por el animal de destino en el lugar de administraci髇, que podr醤 consistir en estudios apropiados de tolerancia.

2. Medicamentos veterinarios biol骻icos similares.-

De conformidad con el art韈ulo 8 del presente real decreto, cuando un medicamento veterinario biol骻ico que sea similar a un medicamento veterinario biol骻ico de referencia no cumpla las condiciones de la definici髇 de medicamentos gen閞icos, la informaci髇 que debe suministrarse no se limitar� a las partes 1 y 2 (datos farmacol骻icos, qu韒icos y biol骻icos), complementados con datos de bioequivalencia y biodisponibilidad. En estos casos se presentar醤 datos adicionales, en especial sobre la seguridad y la eficacia del medicamento:

• el tipo y la cantidad de datos suplementarios (datos toxicol骻icos, otros estudios de seguridad y estudios cl韓icos pertinentes) se determinar� en cada caso de conformidad con las directrices cient韋icas en la materia,
• dada la diversidad de medicamentos veterinarios biol骻icos, la autoridad competente determinar� los estudios necesarios previstos en las partes 3 y 4, teniendo en cuenta las caracter韘ticas espec韋icas de cada medicamento veterinario biol骻ico.

Los principios generales que deben aplicarse se recoger醤 en la directriz que publicar� la Agencia Europea del Medicamento, teniendo en cuenta las caracter韘ticas del medicamento veterinario biol骻ico en cuesti髇. Si el medicamento veterinario biol骻ico de referencia tiene m醩 de una indicaci髇, se justificar醤 o, si es preciso, se demostrar醤 por separado para cada una de las indicaciones alegadas la eficacia y la seguridad del medicamento veterinario biol骻ico presuntamente similar.

3. Uso veterinario bien establecido.-

Se aplicar醤 las siguientes normas espec韋icas a los principios activos de medicamentos veterinarios que han tenido 玼n uso veterinario bien establecido� en el sentido del art韈ulo 9 del presente real decreto y presentan una eficacia reconocida y una seguridad aceptable.

El solicitante presentar� las partes 1 y 2 tal como se especifica en el t韙ulo I del presente anexo.

Para las partes 3 y 4, una bibliograf韆 cient韋ica detallada abordar� todos los aspectos de seguridad y eficacia.

Se aplicar醤 las siguientes normas espec韋icas para demostrar el uso veterinario bien establecido:

• 3.1. Para declarar un uso veterinario bien establecido de componentes de medicamentos veterinarios se estudiar醤 los siguientes factores:
  • a) el per韔do durante el que se ha utilizado un principio activo;
  • b) los aspectos cuantitativos del empleo del mismo;
  • c) el grado de inter閟 cient韋ico de su utilizaci髇 (reflejado en la bibliograf韆 cient韋ica);
  • d) la coherencia de las evaluaciones cient韋icas.

  Pueden ser necesarios lapsos de tiempo diferentes para declarar un uso veterinario bien establecido de diversas sustancias. De todos modos, el lapso necesario para declarar que un componente de un medicamento tiene un uso veterinario bien establecido no podr� ser inferior a diez a駉s, contados a partir de su primera utilizaci髇 sistem醫ica y documentada como medicamento veterinario en la Comunidad.

• 3.2. La documentaci髇 presentada por el solicitante cubrir� todos los aspectos de la evaluaci髇 de seguridad y eficacia del medicamento para la indicaci髇 propuesta en las especies de destino por la v韆 de administraci髇 y en las dosis propuestas. Incluir� o har� referencia a un estudio de la bibliograf韆 al respecto, como estudios previos y posteriores a la comercializaci髇 y bibliograf韆 cient韋ica relativa a la experiencia, en forma de estudios epidemiol骻icos, en particular comparativos. Deber醤 comunicarse todos los datos existentes, tanto favorables como desfavorables.

  Respecto a las disposiciones sobre uso veterinario bien establecido, es particularmente necesario aclarar que la referencia bibliogr醘ica a otras fuentes (estudios posteriores a la comercializaci髇, estudios epidemiol骻icos, etc.), y no s髄o los datos de estudios y estudios, podr� considerarse prueba v醠ida de la seguridad y la eficacia de un medicamento si una solicitud explica y justifica satisfactoriamente la utilizaci髇 de estas fuentes de informaci髇.

• 3.3. Se prestar� especial atenci髇 a los datos que falten y se justificar� por qu� puede afirmarse la existencia de un nivel aceptable de seguridad o eficacia pese a la ausencia de determinados estudios.
• 3.4. Los res鷐enes exhaustivos y cr韙icos relativos a la seguridad y a la eficacia deben explicar la pertinencia de cualquier dato presentado referido a un producto distinto del que se pretende comercializar. Se deber� apreciar si el producto en estudio puede considerarse similar al producto cuya autorizaci髇 de comercializaci髇 se ha solicitado, a pesar de las diferencias existentes.
• 3.5. La experiencia posterior a la comercializaci髇 de otros productos que contengan los mismos componentes es muy importante, y los solicitantes deber醤 insistir especialmente en este aspecto.

4. Nuevas asociaciones de principios activos autorizados.-

Para las solicitudes basadas en el art韈ulo 10 del presente real decreto se presentar� un expediente de la asociaci髇 que contendr� las partes 1, 2, 3 y 4. No ser� necesario presentar estudios sobre la seguridad y eficacia de cada principio activo. Sin embargo, se podr� incluir informaci髇 sobre cada sustancia en la solicitud de una combinaci髇 fija.

La presentaci髇 de datos sobre cada principio activo, junto con los estudios requeridos de seguridad para el usuario, los de depleci髇 de residuos y los estudios cl韓icos con la combinaci髇 fija de medicamentos, podr醤 considerarse justificaci髇 suficiente para omitir datos sobre dicha combinaci髇, por razones de bienestar animal y para evitar estudios innecesarios con animales, a menos que se sospeche una interacci髇 con riesgo de toxicidad a馻dida. Si procede, se facilitar� informaci髇 sobre los lugares de fabricaci髇 y la evaluaci髇 de la seguridad de los agentes extra駉s.

5. Solicitudes con consentimiento informado.-

Las solicitudes basadas en el art韈ulo 11 del presente real decreto contendr醤 los datos mencionados en la parte 1 del t韙ulo I del presente anexo, siempre que el titular de la autorizaci髇 de comercializaci髇 del medicamento veterinario original haya dado al solicitante su consentimiento para que haga referencia al contenido de las partes 2, 3 y 4 del expediente de dicho medicamento. En este caso, no hay necesidad de presentar res鷐enes exhaustivos y cr韙icos de la calidad, la seguridad y la eficacia.

6. Documentaci髇 para solicitudes de autorizaci髇 en circunstancias excepcionales. Podr� concederse una autorizaci髇 de comercializaci髇 supeditada al requisito de que el solicitante presente procedimientos espec韋icos, en particular con respecto a la seguridad y la eficacia del medicamento veterinario, cuando, conforme a lo dispuesto en el art韈ulo 28 del presente real decreto el solicitante pueda demostrar que no puede dar datos completos de la eficacia y la seguridad en condiciones normales de uso.

La determinaci髇 de requisitos esenciales para todas las solicitudes mencionadas en esta secci髇 estar� sujeta a directrices que publicar� la Agencia Europea del Medicamento.

7. Solicitudes mixtas de autorizaci髇 de comercializaci髇.-

Las solicitudes mixtas de autorizaci髇 de comercializaci髇 son aquellas en las cuales las partes 3 � 4 del expediente constan de estudios de seguridad y eficacia realizados por el solicitante junto con referencias bibliogr醘icas. Las dem醩 partes se ajustan a la estructura descrita en la parte 1 del t韙ulo I del presente anexo. La autoridad competente decidir� si acepta el formato propuesto por el solicitante considerando individualmente cada caso.

T蚑ULO IV

Requisitos relativos a solicitudes de autorizaci髇 de comercializaci髇 de determinados medicamentos veterinarios

En esta parte se establecen requisitos espec韋icos para determinados medicamentos veterinarios relacionados con la naturaleza de los principios activos que contienen.

1

MEDICAMENTOS VETERINARIOS INMUNOL覩ICOS

A

Archivo de referencia de ant韌enos vacunales

No obstante lo dispuesto en el t韙ulo II, parte 2, secci髇 C, sobre principios activos, para medicamentos veterinarios inmunol骻icos particulares se introduce el concepto de 玜rchivo de referencia de ant韌enos vacunales� (VAMF).

A efectos del presente anexo, se entiende por 玜rchivo de referencia de ant韌enos vacunales� una parte independiente del expediente de solicitud de autorizaci髇 de comercializaci髇 de una vacuna, que contiene toda la informaci髇 pertinente sobre la calidad de cada uno de los principios activos que forman parte de este medicamento veterinario. La parte independiente podr� ser com鷑 a una o varias vacunas monovalentes o combinadas que presente el mismo solicitante o titular de autorizaci髇 de comercializaci髇.

La Agencia Europea del Medicamento publicar� directrices cient韋icas de presentaci髇 y evaluaci髇 de un archivo de referencia de ant韌enos vacunales. El procedimiento de presentaci髇 y evaluaci髇 de un archivo de referencia de ant韌enos vacunales se ajustar� a la orientaci髇 publicada por la Comisi髇 en las Normas aplicables a los medicamentos en la Uni髇 Europea, volumen 6B, Nota a los solicitantes.

B

Expediente multicepas

No obstante lo dispuesto en el t韙ulo II, parte 2, secci髇 C, sobre principios activos, para determinados medicamentos veterinarios inmunol骻icos (fiebre aftosa, influenza aviar y lengua azul) se introduce el concepto de presentaci髇 de un 玡xpediente multicepas�.

Por 玡xpediente multicepas� se entiende que un solo expediente contiene los datos pertinentes para una evaluaci髇 cient韋ica 鷑ica y completa de las diversas opciones o combinaciones de cepas que permiten la autorizaci髇 de vacunas contra virus antig閚icamente variables.

La Agencia Europea del Medicamento publicar� directrices cient韋icas de presentaci髇 y evaluaci髇 de un expediente multicepas. El procedimiento de presentaci髇 y evaluaci髇 de un expediente multicepas se ajustar� a la orientaci髇 publicada por la Comisi髇 en las Normas aplicables a los medicamentos en la Uni髇 Europea, volumen 6B, Nota a los solicitantes.

2

MEDICAMENTOS VETERINARIOS HOMEOP罷ICOS

En esta secci髇 se establecen disposiciones espec韋icas sobre la aplicaci髇 del t韙ulo I, partes 2 y 3, a los medicamentos veterinarios homeop醫icos seg鷑 se definen en el art韈ulo 2, letra z) del presente real decreto.

Parte 2

Lo dispuesto en la parte 2 se aplicar� a los documentos presentados de conformidad con el art韈ulo 41 del presente real decreto en el registro simplificado de medicamentos veterinarios homeop醫icos mencionado en el art韈ulo 40 del presente real decreto, as� como a los documentos para la autorizaci髇 de otros medicamentos veterinarios homeop醫icos a los que hace referencia el art韈ulo 39 a), con las modificaciones que se exponen a continuaci髇.

• a) Terminolog韆.-

  La denominaci髇 latina de la cepa homeop醫ica descrita en el expediente de solicitud de autorizaci髇 de comercializaci髇 deber� ser acorde con la denominaci髇 latina de la 獸armacopea Europea� o, en su ausencia, con la de una farmacopea oficial de un Estado miembro. Se indicar醤, en su caso, los nombres tradicionales en Espa馻.

• b) Control de los materiales de partida.-

  Los datos y documentos sobre todos los materiales de partida utilizados (desde las materias primas, pasando por los productos intermedios, hasta la diluci髇 final que haya de incorporarse al medicamento homeop醫ico final) que se adjunten a la solicitud se completar醤 con datos adicionales sobre la cepa homeop醫ica.

  Los requisitos generales de calidad se aplicar醤 a todos los materiales de partida y materias primas, as� como a los pasos intermedios del proceso de fabricaci髇, hasta la diluci髇 final que haya de incorporarse al medicamento homeop醫ico final. Cuando haya un componente t髕ico, su presencia en la diluci髇 final debe controlarse si es posible. No obstante, cuando esto no sea posible por lo elevado de la diluci髇, el componente t髕ico deber� controlarse en una fase previa. Se describir� pormenorizadamente cada paso del proceso de fabricaci髇, desde los materiales de partida hasta la diluci髇 final que haya de incorporase al producto terminado.

  Cuando se realicen diluciones, estos pasos de diluci髇 se har醤 de acuerdo con los m閠odos de fabricaci髇 homeop醫ica establecidos en la correspondiente monograf韆 de la 獸armacopea Europea� o, en su defecto, de una farmacopea oficial de un Estado miembro.

• c) Pruebas de control del producto terminado.-

  Los requisitos generales de calidad se aplicar醤 a los medicamentos veterinarios homeop醫icos finales. Cualquier excepci髇 habr� de ser debidamente justificada por el solicitante.

  Se efectuar� la identificaci髇 y determinaci髇 cuantitativa de todos los componentes pertinentes desde un punto de vista toxicol骻ico. En caso de que pueda justificarse que no es posible la identificaci髇 o el ensayo de todos los componentes pertinentes desde un punto de vista toxicol骻ico (por ejemplo, dada su diluci髇 en el producto terminado), la calidad deber� demostrarse mediante la validaci髇 completa del proceso de fabricaci髇 y diluci髇.

• d) Estudios de estabilidad.-

  Tendr� que demostrarse la estabilidad del producto terminado. Los datos de estabilidad de las cepas homeop醫icas son generalmente transferibles a las diluciones o potenciaciones de las mismas. Si no es posible la identificaci髇 o determinaci髇 cuantitativa del principio activo dado el grado de diluci髇, podr醤 considerarse los datos de estabilidad de la forma farmac閡tica.

Parte 3

Lo dispuesto en la parte 3 se aplicar� al registro simplificado de medicamentos veterinarios homeop醫icos mencionado en el art韈ulo 40 del presente real decreto con la siguiente especificaci髇, sin perjuicio de lo dispuesto en el Reglamento (CE) n.� 470/2009 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 6 de mayo de 2009, para sustancias incluidas en las cepas homeop醫icas que vayan a administrarse a especies animales destinadas a la producci髇 de alimentos.

Se justificar� la ausencia de cualquier dato, como, por ejemplo, c髆o se demuestra un grado aceptable de seguridad pese a la ausencia de determinados estudios.

ANEXO II

Ficha t閏nica o resumen de las caracter韘ticas del producto

La ficha t閏nica o resumen de caracter韘ticas del producto contendr� los siguientes datos, en el orden que se indica a continuaci髇:

• 1. denominaci髇 del medicamento veterinario seguido de la dosificaci髇/concentraci髇 y de la forma farmac閡tica;
• 2. composici髇 cualitativa y cuantitativa, en t閞minos de sustancias activas y componentes del excipiente, cuyo conocimiento sea necesario para una correcta administraci髇 del medicamento; se emplear醤 las denominaciones oficiales espa駉las o las denominaciones comunes internacionales o las denominaciones qu韒icas;
• 3. forma farmac閡tica;
• 4. datos cl韓icos:
  • 4.1 especie de destino,
  • 4.2 indicaciones de uso, para cada una de las especies de destino,
  • 4.3 contraindicaciones,
  • 4.4 advertencias especiales para cada especie de destino,
  • 4.5 precauciones especiales de uso, incluidas las precauciones espec韋icas que deber� tomar la persona que administre el medicamento a los animales,
  • 4.6 reacciones adversas (frecuencia y gravedad),
  • 4.7 uso durante la gestaci髇, lactancia o puesta,
  • 4.8 interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacci髇,
  • 4.9 posolog韆 y v韆 de administraci髇,
  • 4.10 sobredosificaci髇 (s韓tomas, medidas de urgencia, ant韉otos), en caso necesario,
  • 4.11 tiempo de espera para los diferentes alimentos, incluidos aquellos para los que el tiempo de espera sea de cero d韆s,
• 5. propiedades farmacol骻icas/inmunol骻icas:
  • 5.1 propiedades farmacodin醡icas, cuando proceda,
  • 5.2 propiedades farmacocin閠icas, cuando proceda,
• 6. datos farmac閡ticos:
  • 6.1 lista de excipientes,
  • 6.2 principales incompatibilidades,
  • 6.3 per韔do de validez del medicamento, en caso necesario tras la reconstituci髇 del medicamento o cuando se abra por primera vez el acondicionamiento primario,
  • 6.4 precauciones especiales de conservaci髇,
  • 6.5 naturaleza y composici髇 del acondicionamiento primario,
  • 6.6 precauciones especiales que deban observarse para eliminar el medicamento veterinario no utilizado o, en su caso, los residuos derivados de su utilizaci髇;
• 7. titular de la autorizaci髇 de comercializaci髇;
• 8. n鷐ero o n鷐eros de la autorizaci髇 de comercializaci髇;
• 9. fecha de la primera autorizaci髇 o fecha de la renovaci髇 de la autorizaci髇;
• 10. fecha de la revisi髇 del texto.

ANEXO III

Etiquetado y prospecto

Parte primera

Informaci髇 que debe incluirse en el embalaje/etiquetas

• 1. La denominaci髇 del medicamento veterinario, seguida de su dosificaci髇/concentraci髇 y forma farmac閡tica. En caso de que el medicamento contenga s髄o una sustancia activa y su denominaci髇 sea un nombre de fantas韆, se indicar� la denominaci髇 oficial espa駉la o la denominaci髇 com鷑 de dicha sustancia activa, a continuaci髇 del nombre de fantas韆 y entre par閚tesis. La denominaci髇 oficial espa駉la o la denominaci髇 com鷑, al no formar parte de la denominaci髇 del medicamento, se puede tambi閚 incluir en la l韓ea siguiente a la del medicamento.
• 2. La composici髇 cualitativa y cuantitativa de las sustancias activas y otras sustancias por dosis o por el modo de administraci髇, para un determinado volumen o peso, identific醤dolas con sus denominaciones oficiales espa駉las respectivas o, en su defecto, con las denominaciones comunes internacionales o en su defecto por su denominaci髇 cient韋ica.
• 3. El n鷐ero del/los lote/s de fabricaci髇.
• 4. El n鷐ero de la autorizaci髇 de comercializaci髇.
• 5. El nombre o la raz髇 social y el domicilio o la sede social del titular de la autorizaci髇 de comercializaci髇, el fabricante (liberador del lote en el espacio econ髆ico europeo para fabricantes de terceros pa韘es) si difiere del titular y, en su caso, el representante del titular de la autorizaci髇 de comercializaci髇.
• 6. Las especies animales a las que est� destinado el medicamento veterinario, posolog韆 en funci髇 de dichas especies, modo y en aquellos casos que sean necesario la v韆 de administraci髇. Indicaciones para una administraci髇 correcta, si existiesen motivos. Se deber� prever un espacio libre para indicar la posolog韆 prescrita.
• 7. El tiempo de espera para los medicamentos veterinarios que deban administrarse a animales productores de alimentos, para todas las especies afectadas y para los diferentes alimentos de que se trate (carne, huevos, leche, miel), incluidos aquellos cuyo tiempo de espera sea de cero.
• 8. La fecha de caducidad, en lenguaje comprensible; se establecer� indicando con d韌itos el mes y el a駉.
• 9. las precauciones especiales de conservaci髇, si procede en este caso en el espacio reservado a los requerimientos espec韋icos nacionales deber� aparecer el s韒bolo del fr韔, cuando proceda.
• 10. Las informaciones impuestas en relaci髇 con la prescripci髇 y dispensaci髇, si hubiera lugar.
• 11. Se deber� consignar la indicaci髇 玠e uso veterinario�. Con respecto a los medicamentos sujetos a prescripci髇, la indicaci髇 que deber� consignarse ser� 玠e uso veterinario -medicamento sujeto a prescripci髇 veterinaria�.
• 12. La forma farmac閡tica y el contenido en peso, en volumen o en unidades de toma, podr醤 ser indicadas s髄o en los envases.
• 13. En la medida en que afecten a la composici髇 cualitativa y cuantitativa en principios activos de los medicamentos veterinarios, las disposiciones de la secci髇 A de la parte II del anexo I ser醤 aplicables a las indicaciones previstas en el apartado 2 de la primera parte del anexo III.
• 14. Las informaciones estipuladas en el apartado 1 deber醤 ser redactadas en la caja y en el envase de los medicamentos al menos en castellano.
• 15. Respecto de los medicamentos autorizados de conformidad con lo dispuesto en el Reglamento (CE) n鷐ero 726/2004, la Agencia autorizar�, en el embalaje exterior, que figure informaci髇 suplementaria relativa a la distribuci髇, la posesi髇, la venta o las posibles medidas de precauci髇 de acuerdo con las disposiciones en materia de material de acondicionamiento de este real decreto.
• 16. A falta de embalaje exterior, todos los datos que se establecen en este anexo, deber醤 indicarse en el acondicionamiento primario.
• 17. Cuando se trate de ampollas, los datos considerados en la parte primera de este anexo III, deber醤 indicarse en el embalaje exterior, en los envases o etiquetas s髄o ser醤 necesarios los datos siguientes:
  • a) la denominaci髇 del medicamento veterinario,
  • b) la cantidad de los principios activos,
  • c) la v韆 de administraci髇,
  • d) el n鷐ero del lote de fabricaci髇,
  • e) la fecha de caducidad,
  • f) la menci髇 玠e uso veterinario�.
• 18. Cuando los acondicionamientos primarios de peque駉 tama駉 que no sean ampollas y que contengan una sola dosis, y sobre los cuales sea imposible indicar los datos previstos en este anexo III, los requisitos de los apartados ser醤 aplicables 鷑icamente al embalaje exterior.

Parte segunda

Informaci髇 m韓ima que debe incluirse en el prospecto del medicamento veterinario

• 1. Nombre o raz髇 social y domicilio o sede social del titular de la autorizaci髇 de comercializaci髇 y del fabricante (para medicamentos fabricados en terceros pa韘es figurar� el liberador del lote en el espacio econ髆ico europeo) y, si procede, del representante del titular de la autorizaci髇 de comercializaci髇.
• 2. Denominaci髇 del medicamento veterinario seguida de su dosificaci髇/concentraci髇 y forma farmac閡tica. En caso de que el medicamento contenga s髄o un principio activo y su denominaci髇 sea un nombre de fantas韆, se indicar� la denominaci髇 oficial espa駉la o la denominaci髇 com鷑. Cuando el medicamento se autorice, en virtud del procedimiento previsto del cap韙ulo VIII del t韙ulo I, con diferentes denominaciones en diferentes Estados miembros afectados, se facilitar� una lista de las denominaciones autorizadas en cada Estado miembro.

  Se emplear醤 las denominaciones oficiales espa駉las o denominaciones comunes internacionales recomendadas por la Organizaci髇 Mundial de la Salud, siempre que dichas denominaciones existan.

• 3. Composici髇 cualitativa y cuantitativa en t閞minos de principios activos y otras sustancias.
• 4. Indicaciones de uso.
• 5. Contraindicaciones y reacciones adversas, n鷐ero de registro personal en la medida en que dichas informaciones sean necesarias para la utilizaci髇 del medicamento veterinario.
• 6. Especies de destino, posolog韆 en funci髇 de dichas especies, modo y v韆 de administraci髇, indicaciones para una administraci髇 correcta, si existiesen motivos.
• 7. Los tiempos de espera aun cuando fueran de cero d韆s, para los medicamentos veterinarios que deban administrarse a los animales productores de alimentos de consumo humano.
• 8. Precauciones especiales de conservaci髇, si existiesen motivos;
• 9. Indicaciones impuestas si existiesen motivos, en la autorizaci髇 de comercializaci髇 para el titular de la misma, de mencionar en el acondicionamiento primario, en el embalaje exterior, o en ambos, y en el prospecto, cuando este 鷏timo sea exigido, otras indicaciones esenciales para la seguridad o para la protecci髇 de la salud, incluidas las precauciones particulares de empleo y otras advertencias que resulten de las pruebas cl韓icas y farmacol骻icas.
• 10. Precauciones especiales que deban observarse para eliminar el medicamento veterinario no utilizado o, en su caso, los residuos derivados de su utilizaci髇, cuando proceda.

Parte tercera

S韒bolos, siglas y leyendas

En el embalaje de los medicamentos veterinarios deber醤 figurar los siguientes s韒bolos y requerimientos en el 醤gulo superior derecho, seg鷑 proceda:

Igualmente deber醤 figurar las siguientes siglas seg鷑 el caso:

AV, cuando el medicamento tenga que ser administrado exclusivamente por el veterinario

En los dos primeros casos, adem醩 de las siglas deber醤 figurar las siguientes leyendas:

獳dministraci髇 exclusiva por el veterinario�

En todos los casos, deber� figurar la leyenda:

玌SO VETERINARIO�.

En el caso particular de las premezclas medicamentosas deber� figurar la leyenda:

玃remezclas medicamentosas para piensos�.